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時間：2017-09-08 作者：PD1 【轉載】 淋巴瘤是一類起源于淋巴造血系統的單克隆增值性疾病，主要分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma NHL）兩大類。NHL在過去30年間，發病率以每年3%~5%的速度遞增，世界范圍內其發病率增長了約1倍，在我國常見惡性腫瘤中男性居第8位，是增長速度最快的常見惡性腫瘤之一。HL的發病率遠低于NHL，近20年其發病率一直呈下降趨勢。 近20年來，分子診斷技術的進步使淋巴瘤的分類、分型不斷更新，治療效果不斷提高。隨著腫瘤基因組學研究的不斷深入，淋巴瘤的診斷和治療也開啟了新篇章。 淋巴瘤病理分類的演變歷程 淋巴瘤準確的診斷與分類是影響其治療及預后的關鍵。 2008年世界衛生組織（World Health Organization, WHO）發布的第四版造血與淋巴組織腫瘤分類的主要原則是在1994年歐美淋巴瘤（revised European and American lymphoma, REAL）分類的基礎上，綜合細胞起源、形態學、免疫表型、遺傳及臨床特征，將淋巴瘤分為前驅細胞淋巴瘤和成熟細胞淋巴瘤。 2016版更新版WHO造血和淋巴組織腫瘤分類是在2008版的基礎上納入了臨床、形態學、免疫表型及分子遺傳學的標準，將一些之前認為是不同的疾病種類整合為一個整體，同時利用最近幾年新的發現來描述一些暫定的疾病種類，并納入一些對疾病生物學有重大意義的分子生物學結果。 （一）、成熟B細胞腫瘤更新要點： 1、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL）與單克隆B淋巴細胞增多（Monoclonal B Lymphocytosis, MBL）： 2016版提出MBL為CLL/SLL的早期階段，MBL分為低計數MBL及臨床MBL兩類。 2、淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma, LPL）與MYD88 L265P突變： LPL與淋巴結邊緣區淋巴瘤及CLL/SLL的鑒別診斷較為困難。2016版將MYD88 L265P突變作為LPL的診斷性標記，尤其是伴有華氏巨球蛋白血癥（waldenstrom macroglobulinemia，WM）的病例，其突變率高達90%以上。雖然MYD88 L265P突變不是LPL特異性的分子標記，但對LPL的診斷具有重要價值。 3、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）與兒童型FL： 2008版中曾提出過“兒童FL”這一亞型，但未將其清晰地定義為一獨立的實體。2016版明確定義“兒童型FL”為FL的一獨立實體。 4、結內邊緣區B細胞淋巴瘤（nodal marginal zone B-cell lymphoma，NMZL）與兒童NMZL： NMZL增加了“兒童NMZL”這一亞型，其發生多見于青年，以男性居多，主要累及頭頸部，病灶單純手術切除及觀察即可，預后良好。 5、EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL） “老年人EB病毒陽性DLBCL”更名為“EB病毒陽性DLBCL，非特指型”。將“老年人”刪除是由于隨著EB病毒檢測方法的不斷更新，發現該病可發生于任何年齡組。 6、高級別B細胞淋巴瘤 非特指型 2016年版中“高級別B細胞淋巴瘤 非特指型”取代了2008年版“B細胞淋巴瘤，特征介于DLBCL和伯基特（Burkitt）淋巴瘤之間不能分類型”。其包含以下兩類： （1）所有雙重打擊的B細胞淋巴瘤，即伴有BCL2（和/或BCL6）及MYC重排的高級別B細胞淋巴瘤，不管形態學是DLBCL還是Burkitt樣均歸于此類； （2）形態學介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之間的病例。 7、伯基特（Burkitt）淋巴瘤 2016年版Burkitt淋巴瘤新增了“伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤”這一亞型。Burkitt淋巴瘤幾乎所有的病例均存在MYC重排，而伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤卻無MYC重排，在11q同時存在獲得和缺失異常，過表達PAFAH1B2。該亞型主要發生于兒童和青年，主要表現為結內病變，形態學及免疫表現與經典Burkitt淋巴瘤非常類似。 （二）、成熟T和NK細胞腫瘤更新要點： 1、腸道T細胞淋巴瘤 （1）腸病相關性T細胞淋巴瘤（enteropathy associated T cell lymphoma, EATL） 2016年版 EATL指的是2008年版中的EATL I型（經典型）。 （2）單型性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤 原EATL II型更名為單型性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤，成為與EATL同等地位的一種腸道淋巴瘤類型。 （3）胃腸道惰性T細胞淋巴瘤增值性疾病 該病化療敏感性差。識別該病的重要性在避免誤診為侵襲性T細胞淋巴瘤而導致患者不必要的化療。 （4）腸道T細胞淋巴瘤 非特指型 “腸道T細胞淋巴瘤 非特指型”為一排除性診斷。在排除EATL、單型性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤、胃腸道惰性T細胞淋巴組織增值性疾病及結外T/NK細胞淋巴瘤后，作出該診斷。 2、ALK陰性間變大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma, ALCL） 2016年版明確了“ALK陰性ALCL”與伴CD30表達陽性的外周T細胞淋巴瘤（非特指型）的區別。同時，新增“乳腺假體植入相關ALK陰性ALCL”這一亞型。 3、原發性皮膚外周T細胞淋巴瘤 罕見亞型 （1）原發性皮膚CD4陽性小/中等大小T細胞淋巴組織增殖性疾病： 2008年版“原發性皮膚CD4陽性小/中等大小T細胞淋巴瘤”在2016年版中更名為“原發性皮膚CD4陽性小/中等大小T細胞淋巴組織增殖性疾病”。 （2）原發性皮膚肢端CD8陽性T細胞淋巴瘤 2016年版新增加“原發性皮膚肢端CD8陽性T細胞淋巴瘤”。該病多見于男性，中位發病年齡55歲，臨床過程表現為惰性，雖可復發，但所有接受病灶完整切除的患者均存活，預后好。 4、兒童系統性EBV陽性T細胞淋巴瘤 為了強調疾病侵襲性的臨床過程，2016版采用“兒童系統性EBV陽性T細胞（包括種痘樣水皰病樣淋巴瘤）”取代了2008版“兒童EBV陽性T細胞淋巴組織增值性疾病”這一診斷術語。 影像診斷技術的進步對淋巴瘤診斷與療效評價體系發展的影響 由于淋巴瘤的療效評價與實體瘤有所不同，為規范淋巴瘤的治療，1999年Cheson等人提出了國際工作組（International Working Group, IWG）療效評價體系，將淋巴瘤的療效分為完全緩解（complete response，CR）、未確認的完全緩解（uncomfirmed complete remission, CRu）、部分緩解（partial remission, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）以及進步進展（progressive disease, PD）或復發（relapse）。然而，這一療效評價體系存在以下缺點：①對于淋巴結明顯消退，但仍有殘存的CRu患者，可能存在2種可能，一是殘留淋巴結無腫瘤活性，即實際上的CR；二是確實有腫瘤殘存。然而針對這兩種情況，隨后的治療方案是不同的，因此需要有進一步的方法可以將這兩種情況加以鑒別；②對于其他病灶完全消退，僅骨髓受侵、治療后情況無法判定的患者，也同樣存在著后期治療策略的選擇。 針對上述問題，2007年Cheson等對IWG療效評價體系進行了修訂，首次將正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）引入淋巴瘤療效評價體系。對治療前PET陽性，對氟脫氧葡萄糖（F-deoxyglucose，FDG）高親和性的淋巴瘤（如DLBCL，FL，HL等），只要治療后PET陰性，無論有無殘留結節，均可視為CR，去除了CRu的概念。同時增加了對骨髓的評判標準，即在形態學上無法辨別骨髓是否受侵的情況下，進一步行免疫組化確認。 自2007年，Cheson等人將PET引入淋巴瘤療效評價系統以來，PET在淋巴瘤的診斷、分期和療效評價中的地位日益得到認可。盡管2007年版的IWG標準解決了1999年版的兩大缺點，但當時并未常規推薦PET用于淋巴瘤的分期和療效評價，而且視覺判斷法本身也存在重復性差、不夠具體量化等缺點。隨著PET在臨床日常工作和各項臨床研究中的廣泛應用，其在淋巴瘤分期和療效評價中的地位也越來越高。 2012年在法國召開的第四屆國際PET協會與2013年在瑞士召開的第十二屆國際淋巴瘤會議上，制定了新的淋巴瘤分期-Lugano分期，并采用Deavuille標準進行療效評價。由于不同類型淋巴瘤對FDG攝取率不同、穩定性存在差異，故新的Lugano分期和療效評價體系主要將PET/CT推薦應用于HL，DLBCL及FL三種類型的淋巴瘤。新的療效評價體系推薦應用五分法， 1、2分被認為是完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）；3分在治療結束也被認為是CMR，但若發生在中期療效評價而后期希望以減少治療強度為目的，3分不應視為CMR，否則有可能會導致治療不足；若FDG代謝降低但結果為4、5分者被認為是部分代謝緩解（partial metabolic response，PMR），若代謝無明顯變化則被認為疾病穩定（no metabolic response），若代謝升高或有新病灶出現則被認為疾病進展（progressive metabolic disease）。 新藥研究 1.單克隆抗體： （1）CD20單克隆抗體： obinutuzumab（GA-101）：是一種人源化的IgG1抗體，并且經過改造增加了Fc段的親和力、增加了抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）的效果。其單藥II期臨床試驗（NCT00517530）已在惰性及非惰性淋巴瘤中進行，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為55%和28%。此外，obinutuzumab與化療聯合在復發/耐藥FL中可獲得優異的ORR，且患者對雙藥治療的耐受性較好（NCT00576758）。 由上海復宏漢霖生物技術有限公司研發的美羅華生物類似藥HLX01于2015年通過臨床試驗審批，目前正在我國開展多中心III期臨床試驗(NCT02787239)，而由神州細胞研發的SCT400也已完成臨床前研究及前期臨床研究，目前正在開展III期臨床試驗(NCT02772822)。 （2）CD38單克隆抗體： daratumumab為人源化抗CD38單克隆抗體，可作用于過度表達CD38的腫瘤細胞，通過多種免疫介導機制殺滅腫瘤細胞。2015年，FDA批準其用于治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。CD38在部分ENKTL患者中過度表達，與不良預后相關，提示CD38可能成為ENKTL的治療靶點。 2.抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC） ADC是將抗體與細胞毒性藥物連接起來，通過抗體的靶向作用將細胞毒藥物靶向腫瘤，進而降低化療中常見的藥物非特異性全身毒性。 brentuximab vedotin （SGN-35，BV）：是一種新型抗體偶聯藥物，其以HRS細胞表面高表達的CD30分子為靶點的單克隆抗體，攜帶細胞毒性化療物MMAE，當其與CD30結合，MMAE通過內吞作用在細胞內釋放，造成微管破壞，細胞死亡，從而消滅腫瘤細胞。對于復發/難治性HL的II期臨床試驗（NCT00848926）結果顯示3年OS和PFS分別為73%和58%，5年OS和PFS分別為41%和22%。2011年8月，FDA加速批準了BV用于治療復發/難治性HL和系統性間變大細胞淋巴瘤。隨后對于ASCT后HL的鞏固治療的III期臨床試驗（NCT01100502）結果顯示BV組與安慰劑組的3年PFS分別為61%和43%，由于該試驗的優異療效，美國FDA擴大批準該藥用于ASCT后具有復發或進展風險HL的鞏固治療。 3. Bruton’s酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑 BTK是一種B細胞受體信號通路的重要介質，介導腫瘤微環境的相互作用，并促進CLL細胞的存活和增殖。 （1）Ibrutinib （PCI-32765，依魯替尼）：是一種首創的口服BTK抑制劑，通過抑制腫瘤細胞復制和轉移所需的BTK發揮抗癌作用。Ibrutinib單藥及聯合應用在血液系統腫瘤中療效喜人，包括CLL、MCL、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、DLBCL、FL、MM以及MZL等。 Ibrutinib用于復發/難治性CLL/SLL的Ib/II期多中心臨床試驗（NCT01292135）結果顯示兩劑量組的總體應答率相似（71%），在26個月是，預期PFS為75%，OS為83%。另一項評估口服Ibrutinib對111例復發/難治性MCL療效的II期臨床試驗（NCT01236391）結果顯示：ORR為68%，21%的患者取得CR和47%的患者取得PR。最常見的治療相關不良反應為：輕度或中度的腹瀉、乏力和惡性。 此外，一項針對復發/難治性DLBCL的II期多中心臨床試驗（NCT01325701），評價Ibrutinib用于DLBCL的活化B細胞（ABC）亞型是否比用于生發中心（GCB）亞型更有效。研究結果顯示：單藥治療時，ABC亞型與GCB亞型相比，對Ibrutinib有效性更高（ORR分別為41%和5%）。兩種亞型的中位OS分別為9.7個月和3.35個月。常見的不良反應包括：乏力、低鈉血癥、肺炎、脫水及胸膜滲出。 （2）我國BTK抑制劑的研發： 由百濟神州研發的BGB-3111是國內首個進入臨床研究的BTK抑制劑，于2016年通過臨床試驗審批，目前正在我國開展針對B細胞淋巴瘤安全性和耐受性的I期臨床試驗(NCT02343120)。此外，由北京賽林泰研發的CT-1530目前也正在針對復發/難治性B細胞淋巴瘤，CLL和WM進行I期臨床試驗(NCT02981745)。 4. 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑 PI3K是一種脂激酶，由α、β、γ和δ4個亞基組成。PI3K的激活可以在細胞膜產生磷脂第二信使，進一步激活多種胞內酶，后者是細胞增殖、存活和細胞活性的調節因素。許多組織中都有α、β亞基的廣泛表達，而β、γ亞基僅在造血細胞中高表達。在B淋巴細胞中，δ亞基（PI3Kδ）在正常B細胞發育和功能、B細胞受體以及多種細胞因子、趨化因子、整合素信號轉導中起著重要的調節作用。 Copanlisib（BAY80-6946）：是一種新型的靜脈注射型泛1類PI3K抑制劑，與Idelalisib只選擇性作用于δ亞基不同，Copanlisib對PI3K-δ和PI3K-α異構體均具有抑制活性。 II期CHRONOS-1臨床試驗（NCT01660451），Copanlisib用于治療既往接受過至少2次治療的復發/難治性惰性NHL，ORR為59.2%，CR為12%，DOR超過98周（687天）。最常見的治療相關不良反應為血糖升高和高血壓。 5.組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑 HDAC抑制劑可以影響多種外生機制，比如通過核染色質凝結和組蛋白乙酰化，誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯、細胞凋亡。 （1）羅米地辛（romidepsin）：是一種選擇性的HDAC抑制劑。在復發/難治性PTCL中，羅米地辛單藥治療的ORR為25%，其中15%達CR或CRu，DOR為17個月；最常見的3級以上不良事件包括血小板減少（24%）、中性粒細胞減少（20%）和感染；病理類型及前期治療對緩解率無影響。另有一項II期臨床試驗顯示，納入47例既往接受治療PTCL，羅米地辛單藥治療的ORR為38%， CR為18%，DOR為8.9個月。2011年，美國FDA批準羅米地辛用于復發性PTCL。 （2）貝林司他（Belinostat）：是I、II和IV類HDAC抑制劑。有臨床試驗顯示，在129例既往接受過治療的復發/難治性PTCL，貝林司他單藥平均治療2個周期后，ORR可達26%，其中10%獲得CR，DOR為8.3個月。最常見的3~4級不良事件包括：血小板減少（13%）、中性粒細胞減少（13%）、貧血（10%）、呼吸困難（6%）、肺炎（6%）及乏力（5%）。2014年，美國FDA批準貝林司他用于復發/難治性PTCL。 （3）西達本胺（Chidamide）：是一種新型選擇性HDAC抑制劑。血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤及PTCL的表現遺傳基因（TET2、DNMT3A等）存在頻發突變，這些突變可能是HDAC抑制劑作用的分子基礎。 西達本胺治療復發/難治性PTCL的II期臨床試驗（CHIPEL研究）結果顯示，在79例可評價療效的患者中，ORR為28%，中位PFS和OS分別為2.1個月和21.4個月，其中血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤患者的ORR達50%。最常見的3級以上不良反應包括血小板減少（22%）、白細胞減少（13%）和中性粒細胞減少（11%）。西達本胺與普拉曲沙、羅米地辛及貝利司他的近期療效相近，但西達本胺治療復發/難治性PTCL的OS更好。《中國惡性淋巴瘤診療規范（2015年版）》和《中國淋巴瘤診治專家共識（2016年版）》均推薦西達本胺用于復發/難治PTCL的治療。 6. B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma，Bcl-2）抑制劑 腫瘤凋亡過程中關鍵因子就是BCL-2分子家族蛋白。該家族的蛋白包括抗凋亡蛋白（BCL-2和BCL-xl），以及促凋亡蛋白（Bak、Bad、Bax、Noxa和Puma）。BH3類蛋白能夠與Bax和Bak相關作用，使其激活、穿透線粒體，進而誘發腫瘤細胞凋亡。這一蛋白的發現，促進了BH3類似物作為藥物的研發。 （1）Venetoclax （ABT-199）：I期臨床試驗結果顯示出Venetoclax在不同病理類型中有不同的反應率，在WM（4/4，100%）和MCL（21/28，75%）中反應率最高。FL、Richer’s病和DLBCL當中也有一定的反應率。 （2）PNT-2258：除了BH3類似物以外，另外一個針對BCL-2通路靶向治療策略就是用DNA干擾來阻止轉錄、啟動凋亡。PNT-2258是一個含有單鏈24堿基DNA的納米脂質顆粒，能夠特異性靶向結合BCL-2基因。前期的臨床試驗結果顯示，復發耐藥的NHL對該藥的響應率和耐受性較好，目前正在進行相關II期臨床試驗。 7. 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑是一種單克隆抗體，可以封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體，如程序性細胞死亡蛋白1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑，就是針對PD1的人類單克隆IgG抗體，可以重新激活腫瘤特異性T細胞，特別是那些被HRS細胞上的程序性死亡受體-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T細胞。一旦存在于腫瘤細胞上的HLA-1識別了環境中的非被踢性抗原，被激活的細胞毒性T細胞便會殺滅腫瘤細胞。其在復發/難治性淋巴瘤的治療中顯示出了較好的療效及良好的耐受性，開啟了淋巴瘤治療的新時代。 （1）Nivolumab：是一種完全人源化的IgG4抗PD-1單克隆抗體，在nivolumab單藥治療多種類型復發/難治性惡性淋巴瘤的I期臨床試驗中，nivolumab單藥治療FL和DLBCL患者的ORR分別為40%和36%，其中5例復發/難治性PTCL患者的ORR為40%。 此外，一項II期應用Nivolumab治療BV和ASCT治療后復發或進展cHL臨床試驗結果顯示其ORR為66%，9%患者達到CR，58%的患者達到PR，6個月的PFS為77%，因此，2016年美國FDA批準該藥用于經BV和ASCT治療后復發進展的cHL患者。 （2）Pembrolizumab：2017年3月FDA批準Pembrolizumab用于治療成人或兒童復發/難治性cHL。該適應癥的批準基于一項多中心210例成人cHL臨床研究的結果。中位隨訪9.4個月，ORR為69%，其中CR為22%，PR為47%。DOR為11.1個。 （3）我國免疫檢測點抑制劑的研發： 由君實生物研發的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（JS001）目前正在我國開展針對肺癌、淋巴瘤等晚期實體腫瘤安全性和耐受性的I期臨床試驗(NCT02836834)。信達生物研發的IBI308單藥或聯合化療治療晚期實體瘤的I期臨床試驗也正在我國開展多中心研究。此外，由恒瑞醫藥研發的SHR-1210目前也正在針對晚期實體瘤患者進行I期臨床試驗（NCT02721589），同時還進行了一項SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌和肝細胞癌的探索性臨床試驗（NCT02942329）。 8. CAR-T細胞研究 為一種激活細胞毒性T細胞的治療方法，是有患者產生的細胞毒性T細胞經過轉基因后表達一種嵌合性受體，可以識別腫瘤細胞的特異性分子如CD30，導致T細胞激活并產生殺傷腫瘤細胞的作用。 關于CAR-T細胞的研究已經取得了令人滿意的結果。美國國家腫瘤研究所（NCI）進行的一項CAR-T臨床研究（NCT01218867）共納入15例淋巴瘤患者，其中9例為DLBCL，6例為惰性NHL。在7例可測量腫瘤的DLBCL患者中，有6例患者對治療有反應。由諾華與賓夕法尼亞大學共同研發的CAR-T療法CTL019的一項針對復發/耐藥DLBCL的II期臨床試驗的研究中期結果顯示出，在接受治療3月后，ORR為45%，其中CR為37%，PR為8%（NCT01864889）。 雖然CAR-T療法有著優異的療效，但治療相關不良反應重，存在較大風險。其中，CAR-T療法JCAR015治療復發難治B-ALL的臨床試驗，CR可達89%（n=24/27），但在該試驗中兩例患者因嚴重的神經毒性而死亡。2016年7月9日美國FDA停止JCAR015的 II期臨床試驗（NCT02535364）。 展望 近10年來，淋巴瘤的分子診斷技術不斷進步，越來越多的研究開始探索淋巴瘤的信號傳導通路與治療靶點的關系，隨著研究技術的不斷發展和基礎研究的不斷深入，淋巴瘤的分類、分型不斷更新，新的作用機制的藥物正在逐步進入臨床。準確的病理分類、完善的療效評價體系以及基于分子靶點和信號傳導通路的新藥研發，為淋巴瘤的診斷與治療開啟了新的篇章。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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