新聞中心
|
|
時間：2017-09-08 作者：AZD9291 【轉載】 T790M突變是抗第一最常見的機制和第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）表皮生長因子受體（EGFR）。幾代EGFR突變的選擇性酪氨酸激酶抑制劑正在探索征服這個阻力。AZD9291（奧希替尼/泰瑞沙）已被批準用于轉移性EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌的治療。抗AZD9291被描述。據報道，c797s突變T790M EGFR抑制劑抗性的主要機制。本文綜述了在識別和eai045 c797s突變的最新發展，新型選擇性抑制劑克服c797s突變體。 T790M突變是耐第一代和第二代最常見的機制，表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）[ 1 ]。臨床試驗正在幾個T790M EGFR酪氨酸激酶抑制劑靶向第三代[ 2, 3 ]做。這些抑制劑包括AZD9291（奧希替尼/泰瑞沙），rociletinib（CO-1686），hm61713（雙1482694），asp8273，egf816，和pf-06747775 [ 4, 5, 6，7, 8, 9，10 ]。 AZD9291有反應率（RR）在EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者61% [ 4, 10 ]。hm61713在800毫克/天，顯示有58.8%的回應率[ 5 ]。不幸的是，這些肺癌患者在10個月后最終對這些藥物產生了耐藥性。更好地理解對這些第三代EGFR抑制劑的耐藥機制對于開發治療這些患者的新策略至關重要[ 11 ]。EGFR cys797ser（c797s）突變，位于酪氨酸激酶結構域，最近被報道是一個潛在的抵抗機制的不可逆的EGFR抑制劑如AZD9291，hm61713，wz4002，和CO-1686 T790M突變陽性的患者[ 12, 13, 14，15, 16 ]（圖1）。 在第一個人類第一階段的AZD9291 / II光環的試驗中，在非小細胞肺癌患者全身進展的中位數為9.6個月[ 10 ]治療后。22的患者成為抗AZD9291的耐藥機制的研究報道[ 12 ]。這些患者在光環審判AZD9291進展有成對的前處理和后處理血漿樣品。細胞游離DNA（cfDNA）從這些患者的血漿進行下一個基因測序（NGS）。所有EGFR編碼外顯子均通過20個基因板進行分析。在該指數的情況下，收購T → 編碼EGFR突變c797s突變。另一個案例中，收購c797s G → C突變記錄。該集團成立的Ba/F3細胞系窩藏c797s突變證實細胞抗AZD9291。通過與獲得性耐藥的AZD9291 T790M突變陽性患者的研究中，對AZD9291阻力三分子亞型顯示：c797s T790M + / +，+ / c797s T790M−，和T790M−/ c797s−。該報告還發現，在某些情況下，兩個不同的核苷酸突變（T和G C）導致c797s氨基酸突變發生在同一患者。因為只有6的15例獲得c797s突變，抗AZD9291額外的機制必須存在。 在一個單獨的病例報告中，一個不吸煙的廣泛轉移的肺腺癌患者通過一線化療和二線厄洛替尼進展[ 17 ]。她被發現有表皮生長因子受體19（Del刪除19），此時T790M。她參加1期研究（AZD9291光環nct01802632）和9個月接受AZD9291在疾病進展前。腫瘤活檢此時顯示EGFR c797s突變，除了德爾19和T790M突變，EGFR酪氨酸激酶抑制劑的選擇性強的壓力下，腫瘤發展的二、三c797s T790M EGFR基因突變的酪氨酸激酶抑制劑，保持繞過EGFR信號。 hm61713（雙1482694）是一個第三代EGFR抑制劑和共價結合在EGFR突變的[ 18, 19 ]的激酶結構域的半胱氨酸殘基。在I / II期研究，hm61713被證明是積極的T790M突變陽性的NSCLC患者[ 5 ]。第一例抗hm61713是一個57歲的女性從不IV期肺腺癌EGFR德爾19 [ 13人]。病人出現T790M突變與吉非替尼成為耐火材料。她被錄取到hm61713試驗，無進展17個月。進展后，重復活檢除T790M突變和19 c797s突變被發現。因此，第三獲得c797s突變賦予抵抗一個第三代EGFR TKI。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
|
|
