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時間：2017-09-07 作者：PD1 【轉載】 腫瘤的免疫治療 首先我跟大家講一講腫瘤的免疫治療。免疫治療是什么樣的辦法？免疫治療類似于我們每年需要接種的流感病毒疫苗。你一旦有了這種免疫力，免疫系統不需要你指揮，不需要你給藥，它自動就能抵抗被外界病毒感染的細胞。如果免疫細胞能夠識別我們的腫瘤系統，自己就能夠產生抵抗力，這對于癌癥治療是非常有益的，也是很多免疫學家很多年所期盼的結果。 這個過程中大家就發現，實際上免疫系統的CD8+T細胞在腫瘤免疫力中起著非常重要的作用。第一，它有特異性。如果讓這些T細胞識別腫瘤產生的特異的抗原，有效清除腫瘤，特異性非常好，而且它不會干擾到正常的組織。第二，能夠產生記憶。比如兒童給了疫苗終身獲得對病毒的保護。如果我們有一類CD8+T細胞對腫瘤有殺傷力，一般最后都能發展成具有記憶性的免疫細胞，終身使得我們人體免遭這種腫瘤的再侵害。現在很多化療的藥物雖然一開始效果很好，但是后續這些腫瘤都能夠通過突變來規避這些藥物的治療。如果CD8+T細胞能夠對腫瘤產生比較好的控制作用，這是我們免疫學家希望達到的目的。 怎么達到這個目的？最早大家考慮的是腫瘤免疫，像我們對病毒和其他病菌的抵抗，如果找到一個疫苗，免疫以后使病人不得腫瘤，或者對腫瘤有抵抗，這是最好的結果。很多年過去了，大家發現這個腫瘤抗原不是那么容易找。第二，這一類疫苗對于病毒引起的腫瘤是有預防作用的，比如乙肝引起的肝癌，HPV引起的宮頸癌等等有預防作用。但是一旦病人得了腫瘤，實際上這些疫苗的干預性是比較差的，包括后來用的細胞疫苗，其實都有這些問題。后來有一些新的進展，主要是美國癌癥研究中心有一個外科醫生，他經常做的手術是黑色素瘤，他發現里面有大量CD8+T細胞，他想我把T細胞拿到體外擴增，再輸給病人是不是有比較好的抵抗作用？他就這樣做了，后來發現確實有比較好的抵抗作用。腫瘤里的CD8+T細胞是識別腫瘤的抗原，運用到其他的腫瘤里還需要找到其他的辦法，使得CD8+T細胞能夠到腫瘤，并且識別腫瘤。后來科學家想了一個辦法，將CD8+T細胞加上一對眼睛，這在白血病的治療里獲得比較大的成功。讓CD8+T細胞上面加上人工的受體，能夠結合到白血病細胞上，對白血病細胞起到殺傷作用，這是后來衍生出Car-T的治療手段。今年《科學》雜志預測Car-T被FAT作為治療腫瘤，這是非常好的前景。大家看到網上報道一個小孩用了Car-T治療，白血病沒有了，也恢復了比較好的狀態。但是Car-T有一個問題，它對實體瘤效果不好，對黑色素瘤就沒有這么好的手段。怎么辦呢？大家想想腫瘤里有針對腫瘤的CD8+T細胞，但是它不足以消除腫瘤，說明了什么問題？這個問題啟發了免疫學家。這要提到免疫學里T細胞研究非常關鍵的理論“共刺激因子”的理論。因為T細胞表面有大量的受體，有不同種類，是特異性能夠識別抗原，還有一大堆受體在T細胞表面，最早發現有一些分子，正向促進T細胞，雖然T細胞能夠識別病菌來的分子，但是它沒辦法有效活化，有效增值，有效識別免疫力。T細胞表面有大量的分子，這些分子是抑制T細胞功能的，我們機體為了對T細胞有一定的控制，讓T細胞表面表達了負向調節T細胞增值和活性的分子，這樣使得T細胞不會過度反應，不會對我們自身組織產生殺傷。當時因為發現了這些分子，就想能不能通過阻斷這些負調控的分子。打一個比方，免疫系統有剎車，如果把剎車換一換檔，是不是我們T細胞的活性就更強了，能夠比較有效地控制腫瘤？他首先用的是分子CTLA4，后面有一個分子獲得更大的成功PD1，也是在T細胞表面負調T細胞活化。最早CTLA4抗體首先應用在黑色素瘤，當時臨床上的實驗，發現大概有20%、30%的病人對它有反應，而且這些病人一旦有了反應，五年的存活基本上達到了80%、90%，一旦有些病人通過這一類治療，對腫瘤產生了免疫力，他能夠長久地存活下來。這跟我們剛才說的手術、放療、化療不一樣的，因為放療和化療對病人長期存活率并沒有那么高，一開始很多病人有反應，但是很多都沒辦法長期存活下來。后來制藥公司圍繞另外一個分子PD1，也是負調控T細胞活性分子，制造了抗體藥物，阻斷PD1功能，發現在大量腫瘤里都有效，而且他的效果跟CTLA4相似，臨床發現20%、30%病人有反應，三年以后存活率都非常好，說明這一個理論，免疫拮抗劑的理論，確實在腫瘤里是有效的，而且在這種情況下，這些病人已經免疫系統有反應，只不過這種反應力不夠，我們需要把T細胞上的剎車去除掉，這樣T細胞就有更強的功能，能夠在跟腫瘤的斗爭中發揮作用。 接下來大家可以想到，為什么只有20%、30%的病人有反應，我們能不能提高這些病人的反應？美國BMS制藥公司同時有兩個藥物，進行聯合用藥，2016年11月份發的文章，大家可以看到，存活的病人提高到50%—60%，這是非常好的結果，將來通過某些努力甚至可以更高。這些病人都是晚期的，這些病人都只有幾個月的存活期，已經是所有治療手段都沒有效了才會免疫治療。但是如果這兩種藥聯合運用，有50%以上的病人能夠存活30個月，接近三年，這是人類抵抗癌癥歷史上從來沒有過的事情，是非常振奮人心的。接下來這個領域里大家所關注的，是怎么樣能夠把病人的反應率提高，讓更多的病人對這些藥物有反應，能夠長久地存活下來。如果存活率達到一定程度，也會考慮到副作用和生活質量的問題。CTLA4是有毒性的藥物，很多病人有自身免疫疾病發生。PD1好一些，將來有沒有藥物跟PD1聯用，又能提高病人的反應率，同時他的生活質量和副作用能夠降低，這都是業界現在在不斷開展的研究。從這上面來說，免疫治療能不能提前到病人剛剛發現就進行免疫治療，而不是所有的辦法都無效以后，這也是在大量進行臨床實驗的研究。但是這些基礎都是基于CD8+T細胞的研究，為什么這些免疫節點使得CD8+T細胞活性增強？這在免疫學上有一個重要的發現，CD8+T細胞如果被反復刺激會衰竭它的殺傷能力，甚至它的免疫反應和增值等等，但是用了PD1，能夠把這種衰竭重新恢復，恢復它的正常功能。將來有什么其他的辦法，包括小分子和其他的手段，使得CD8+T細胞衰竭避免，能夠有效地對抗慢性感染和腫瘤，這也是現在大家都很關心的問題，我們也在做這些方面的研究。 接下來跟大家講兩類新的CD4+T細胞。剛才提到炎癥疾病是困擾大量人群的問題。風濕疾病患者是非常大的人群，對風濕疾病的治療越來越往前進步，而且越來越精準，負作用越來越低。一開始是一些非特異性的藥，比如阿司匹林，到后來非特異但是對免疫系統有很好抑制作用的，比如激素類的。最大革命性發現是有抗體藥物進入這個領域，尤其對炎癥因子，現在世界上賣的最好的前十種藥有三個針對TNFα，對于風濕性關節炎的治愈率達到50%。免疫學家通過研究炎癥的機理發現一個重要的分子，能夠找到藥進行抵抗，這不僅使得50%的病人從根本上得到了好轉，同時也給產業制造了巨大的機會。 在研究免疫細胞的免疫學家里，大家一直想尋找更好、更特異的靶點，什么樣的T細胞能夠引起免疫疾病。我們做了很多研究的CD4+T細胞在免疫系統里是個指揮者，它指揮不同的免疫細胞發揮功能。大家可以想象這一類T細胞不可能只以一種面貌出現，因為它可能對不同免疫細胞，有時候需要調控B細胞，有時候需要調控中性粒細胞等等，所以它也有一個分工。30年前美國兩個學者發現，這一類T細胞被抗原刺激以后會分化成不同的亞群，不同的亞群能分泌不同的細胞因子，不同細胞因子能作用于不同的免疫細胞、其他細胞或者組織細胞，調節或引起一類的免疫。最早發現TH1、TH2，TH1分泌一個對抗感染非常重要的細胞因子IFNg，TH2分泌另外一種因子白細胞介素4、5、13，不同免疫疾病發病機理不一樣，當時提出TH1細胞跟自身免疫相關，TH2跟過敏性疾病相關，當然有很多科學依據。最近的結果在臨床實驗里，確實支持TH2細胞是過敏性疾病的罪魁禍首，現在針對這幾種細胞因子的藥都陸陸續續進入比較后期的臨床實驗，估計在今年和明年正式批準，用于治療很多過敏性疾病，比如過敏性皮炎、過敏性哮喘，非常嚴重的疾病。免疫疾病，大家一直以為TH1細胞起非常重要的作用，在自身免疫疾病病人里確實發現TH1細胞，但是很多動物模型里不支持這個理論。2005年我們實驗室做了一些工作，跟其他的實驗室共同發現了一類新的T細胞叫TH17，這一類T細胞分泌白細胞介素17，這一類T細胞跟其他T細胞的分化途徑不一樣。我們當時也提出這一類T細胞跟炎癥疾病，包括自身免疫疾病都密切相關。這一類細胞在過去十多年的研究確實發現它跟人的健康，人類的疾病密切相關，首先發現有一些病人有TH17缺失和功能性上的缺陷，這一類病人對感染非常敏感，尤其真菌和細菌，說明這一類細胞在我們免疫系統確實起著非常重要的作用。第二，通過一些遺傳疾病的炎癥疾病和自身免疫疾病，遺傳學的研究。自身免疫疾病里發現易感的基因，很多跟T細胞有關，最早從腸炎發現的，后來發現包括強直性脊柱炎等等在遺傳背景上都是跟這一類細胞相關的。白細胞介素17的抗體在制藥廠，主要是瑞士諾華和美國禮來公司的推動下，取得比較大的成功。尤其是有幾個疾病，一個是銀屑病，也叫牛皮癬。我認識一個女孩現在20多歲，她從小就患銀屑病，吃過各種各樣的中藥，家里也說中醫說這種疾病是比較“發”的疾病，不能吃“發”的東西，她一輩子沒吃過豬肉。她也試了各種各樣的藥，都沒有什么太好的效果。這是在美國的一個女孩，后來到匹茲堡醫學院進入了針對白細胞介素17的臨床實驗，她看到自己的斑塊一天一天在皮膚上消除，現在皮膚變的光滑了，而且什么東西都可以吃了。我也確實很欣慰，能夠從科學研究上啟發出來的新藥，切實給人類健康帶來一些好處。 最早白細胞介素17是1993年幾個藥廠發現的，大家對它跟自身免疫疾病的相關性都不了解。2005年我們實驗室和其他實驗室共同發現這一類T細胞能夠表達白細胞介素17，而且這些T細胞在自身免疫疾病動物模型里起著非常重要的作用。這促使了藥廠正式進入了臨床實驗，那是2008年，2015年這個藥正式被批準。這個抗體藥被批準用于銀屑病、關節炎和強直性脊柱炎的治療。在病人里我們發現一個很有趣的問題，不是所有的疾病，不是所有的病人對同一種藥都有反應，到底為什么？這使得我們做基礎科研的把問題帶到研究科研探討，尤其跟臨床的問題能夠緊密結合起來。 第三種T細胞要從HIV講起，到底我們怎么能夠有效保護HIV病人，或者保護我們人類免遭HIV的影響。肯定大家想到的都是用疫苗，大家可能也想到用CD8+T細胞，因為這一類是殺傷性T細胞，很多年在這些方面做了很多工作，效果都不佳。后來有一部分學者開始想到這樣一個問題，即在流感和其他病毒里，比較有效是通過B細胞產生抗體。在幾個實驗里分離了廣譜綜合性抗體，有些病人發現他感染了以后不得病，而且他能夠自身自愈。把他們的B細胞拿出來，把他們的抗體拿出來，發現這一類病人能夠產生一些抗體，這些抗體不僅對HIV，HIV有各種亞型，大家稱為廣譜中和性抗體，后來在流感和其他病毒里也發現有這樣的廣譜中和性抗體，大家覺得用體液免疫、B細胞來面對這些感染是新的東西。疫苗怎么能夠激發這一類抗體，是我們科學家要研究的東西。后來他們對這些抗體進行了研究，這些能夠治愈病人的抗體跟其他抗體有什么不一樣，后來發現這些抗體實際上是帶有很多突變的，跟病人自己基因組能夠表達出來的抗體不一樣。B細胞活化以后能夠大量突變自己抗體的基因，使得這個抗體能夠不斷被選擇出來，能夠達到最有效、最好的抗體。在我們免疫器官里有一個生發中心的組織結構，生發中心里B細胞大量增殖，每過幾個小時就增值一次，生發中心使得自己抗體基因大量突變，形成高效價的抗體。生發中心是一個體液免疫核心問題。這個生發中心的產生是需要CD4+T細胞幫助它的，生發中心里有一類T細胞，它怎么產生的，它是怎么調控的，歷史上都不太清楚。我們實驗室在這方面做了一些工作，我們發現這一類T細胞跟我們前面說的TH1、TH2、TH17都不一樣，它特定表達它的功能性分子和調控它的分子，使得這些T細胞能夠進入B細胞的區域、位置，能夠跟B細胞能夠有效地結合起來，而且能夠促進B細胞增殖，產生抗體和突變它的抗體基因。我們發現如果把T細胞去除掉，這叫Tfh，如果小鼠模型里這一類T細胞模型沒有了，發現這些小鼠對各種各樣的感染都特別的敏感，包括細菌和病毒的感染等等。確實這一類T細胞通過B細胞的活化和有效抗體的產生，起到非常重要的作用。 生發中心和T濾泡細胞，是我們2008年、2009年建立的領域，在過去幾年是免疫學熱門的領域。但是除了抵抗病毒感染等等正常的免疫功能，它到底跟人類健康有什么關系？后來大家也發現，實際上有很多疾病，包括風濕性關節炎等等免疫疾病，里面有大量的抗體產生，這個抗體是針對自身組織里的抗原，因為這些抗體的產生，使得我們這些病人有慢性的炎癥，免疫系統喪失了對正常組織的識別。最近越來越多的發現，Tfh跟自身免疫疾病有一定的相關性，尤其是紅斑狼瘡和風濕性關節炎大量抗體產生的自身免疫疾病。我們最近實驗室也發現，這一類T細胞在小鼠模型里，如果我們把它阻斷，小鼠有一個模型是人類干燥癥，干燥癥患病人群非常大，如果沒有這些T細胞了干燥癥就不會產生，說明這一類T細胞跟干燥癥的發生密切相關。干燥癥主要是通過抗體產生的自身免疫疾病，這一類T細胞我們覺得是將來新的研發的方向。 總的來說，在過去二十年左右，免疫學有了非常大的變化和進展，當然這些都是因為我們生物醫學整體上進入了一個基因的時代。我們通過基礎研究，發現了一些新的免疫細胞和免疫調節分子，從而使得我們對疾病的理解和治療大大進步了。這里也為產業創造了非常多的機會。免疫學基礎研究不僅為人類疾病提供一些線索，也能夠現實轉化成對疾病的治療。我們剛才提到PD1發現就是90年代末，現在變成腫瘤治療里最火的藥；TH17發現不到12年，現在變成自身免疫疾病、銀屑病最主要的藥物。這些基礎研究都能夠帶來我們對疾病的進一步理解和產業的發展。 最后，怎么推動我們國家免疫學的發展和我們免疫學的研究？大家可以看到這個領域在我們國家是發展比較慢、相對比較滯后的。基本原因是我們的基礎研究薄弱，我們第一步先把創新基礎研究建立起來。我在五年前回到清華工作，當時跟清華大學探討了，在中國能夠建立一個比較扎實的、全面的、創新的、有國際一流水準的免疫學機構，得到了清華大學非常好的反響和支持。我們在過去五年建立了清華大學免疫學研究所，我們現在已經有十多位PI能夠研究免疫系統的方方面面。從過敏到自身免疫、腫瘤免疫等等，我們形成了基本的隊伍，這是我們的第一步。但是有了基礎研究，并不代表我們能夠轉化成對疾病的理解和產業的推動。怎么樣進入到第二步和第三步？在第二步我們也想在我們的醫院，甚至和我們的合作醫院里怎么樣推動轉化醫學的研究，怎么樣把臨床的問題帶到基礎來，怎么樣讓基礎的研究者更多地接觸臨床的問題。我們最近在清華大學長庚醫院準備建立一個風濕和免疫疾病的研究中心，希望通過這樣的機制把我們臨床資源整合起來，把基礎和臨床結合，更好地做起來。第三步，怎么樣把我們的成果轉化出去，我們也在探討。在美國這也不是很好解決的問題。在現在創新創業的雙創大潮里，我們應該怎么樣做？我們想到在學校的氛圍里制造一個類似孵化器的結構，能夠把我們原創的科學發現在第一時間轉化成至少是藥物的前提或者候選藥物。到這一步還需要科學家的參與，到后面產業化科學家的參與就非常少了。我們希望促進這一步。我們去年跟清華大學建立了成果轉化研究院，共同成立了孵化器的機構，現在已經開始推動我們的工作，有三家跨國企業加入，我們一起工作，甚至他們覺得我們科研上的實力能夠幫助他們藥物的研發。他們會把有效的靶點、好的靶點放到我們的孵化器里進行孵化，如果成功的話他們會帶回到世界上的研發團隊里。 這是我們做的一些探討。我跟很多人講，包括我在美國最近一段時間報告的時候都講，這是我回到中國一個更大的、危險系數更高的實驗，但是過去幾年也做得非常有意義，免疫學基礎研究跟臨床和產業密切相關。我呼吁大家一起支持我們的實驗，參與我們的實驗。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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