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時間：2017-08-31 作者：AZD9291 【轉載】 什么EFGR突變：在過去20年開發出的諸多新型靶向治療藥物中，受益最大的癌癥類型要算肺癌、白血病和惡性黑色素瘤。肺癌的治療已經率先進入了“半個性化”治療的階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統化療藥物成為一線藥物（一線藥物指患者使用的第一種藥物，現在一般是化療）。靶向藥物和免疫藥物的副作用較小，相對化療來說，在提高患者生活質量上有巨大的優勢。肺癌患者根據癌細胞形態分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，約85%肺癌患者都是非小細胞肺癌，現在非小細胞肺癌患者或多或少都會做基因檢測，來看看是否適用新型靶向藥物，而非小細胞肺癌中最常見且針對性靶向藥物的突變就是EGFR突變。如果癌癥有EGFR突變，使用EGFR靶向藥物比化療要好很多。正常EGFR基因對控制多種細胞生長不可或缺，它對表皮生長非常重要，如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷后就無法正常愈合。但在通常情況下，EGFR的作用都是短期的，且受到嚴密控制，它在行使完功能，就會被關閉。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于種種原因產生突變，導致它不能被關閉，開始無休止地刺激細胞生長，最終導致癌癥發生，乃至轉移。 什么患者容易有EGFR突變：在肺癌中，EGFR突變率和人種有直接關系，一項研究發現，居然有高達51.4%的亞洲非小細胞肺腺癌患者有EGFR突變！肺癌中有EGFR突變的主流人群：亞裔、女性、中年、無吸煙史、非小細胞腺癌。當然這不是絕對的。吸煙肺癌患者中的EGFR突變比例相對較低。中國不吸煙的中年婦女肺癌患者中為什么會有這么高的EGFR突變率仍然是科學的一個謎，目前也沒有特別讓人信服的解釋。 第一代靶向藥物能治療哪些EGFR突變：EGFR突變并不是完全一樣，而是有幾十種亞型，但最主要是兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個氨基酸從L突變成了R，第二種是19號外顯子缺失，也就是EGFR蛋白中負責抑制它活性一部分被切掉了。這兩種突變占到所有肺癌EGFR突變的90%左右，因此如果患者被診斷為EGFR突變肺癌，那多半就是這兩種突變之一。如果是另外10%少見的突變，下面講的靶向藥物可能無效。所以，拿到檢測結果，如果看到是EGFR突變，應留意一下是哪一類突變。如果患者確實被診斷為這兩種主流EGFR突變，那就是使用第一代EGFR靶向藥物的最佳人選。最有名的第一代藥物是易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）。這兩個藥功能非常像，對兩種主要的EGFR突變效果類似，沒有哪個更好的問題。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也非常相似，主要是皮疹、腹瀉和無食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。出現皮疹也不一定全是壞事，因為皮疹出現是臨床醫生用來確認藥物已經起效的最簡單、直接的標志。 國產藥和進口藥有差別嗎：2011年浙江貝達藥業開發的EGFR靶向藥物凱美納（埃克替尼）頂著光環在中國上市，號稱第一個中國自己做出來的小分子靶向抗癌藥物。從純科學角度來看，凱美納并不算100%原創，它和進口的特羅凱長得非常像。凱美納在中國順利完成了3期臨床實驗，其參照組是進口易瑞沙，足見其信心，實驗結果也確實證明凱美納和易瑞沙療效沒有區別。 出現抗藥性了怎么辦：第一代靶向藥物，雖然療效顯著，但無論是易瑞沙、特羅凱還是凱美納，很多患者都會在使用藥物1年左右出現抗藥性，腫瘤可能開始反彈，這時候怎么辦呢？每個患者對第一代藥物產生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的患者是因為EGFR基因又產生了一個新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個突變直接導致第一代藥物失效。于是科學家開發了第二代EGFR抑制劑，代表產品是阿伐替尼（Afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流EGFR突變，同時還能抑制新的T90M突變。可惜第二代藥物在臨床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強，它抑制正常EGFR的能力也比第一代藥物更強，因此出現的副作用也更嚴重，這導致給患者使用藥物達不到最佳的劑量和頻率。由于劑量比理想狀態低，因此對腫瘤的抑制作用有限。一個抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細胞的能力如何，也要看它影響正常細胞的能力，這兩個特征性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高，各種垃圾保健品兩者都低，因此都不理想。第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批準上市，但有幾個已經在臨床實驗最終階段，代表藥物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都只有代號，沒有名字）。這幾個三代藥物在臨床上都對由于T790M突變而對一代藥物產生抗性的肺癌患者有不錯的療效，同時因為第三代藥物不再影響正常的EGFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，患者生活質量進一步提高。第三代用于對易瑞沙等藥物產生抗性的患者。由于第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠來看，第三代藥物有可能會取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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