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時間：2017-08-30 作者：azd9291 【轉載】 肺癌是導致癌癥患者死亡的主要惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌80%～85%。盡管手術和放化療技術不斷提高，但非小細胞肺癌患者的5年生存率仍低于20%。目前，表皮生長因子（epidermal growth factor ，EGF）被普遍認為在肺癌的發生中起重要作用，以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點的分子靶向治療已成為非小細胞肺癌一種新的治療方案。 EGFR或者叫做ERBB1、Her-1，是Ｉ型受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTK）家族中最早被發現的成員。該家族還包括ERBB2(Her-2)、ERBB3(Her3)、ERBB4(Her4)。EGFR與其配體，表皮生長因子（EGF），結合后激活下游信號通路，啟動一系列信號網絡，最終促進細胞增殖和生長。 目前以EGFR為靶點的藥物有兩大類：一類是小分子的酪氨酸激酶抑制劑TKI，它們抑制胞膜內的酪氨酸激酶激活從而阻斷信號轉導通路；另一類是通過單克隆抗體阻斷胞外配體結合域，從而阻斷EGFR活化。前一類代表藥物有吉非替尼（Gefitinib，Iressa， ZD1839），厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva）和阿法替尼（Afatinib，Gilotrif）等。后者則以抗Her-2特異性單克隆抗體曲妥珠單抗（Trasuzumab）和抗Her-1特異性單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）為代表。 TKI主要是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，從而阻斷下游的信號通路，達到抑制腫瘤生長的目的。其作用機制可能通過以下途徑實現：抑制腫瘤細胞的損傷修復，使細胞分裂阻滯在G0期，誘導和維持細胞凋亡，抗新生血管形成等。 然而臨床上發現只有部分患者對表皮生長因子受體TKI敏感。后經研究證實：EGFR 體細胞突變對TKI藥物治療后的潛在臨床反應起決定作用。EGFR功能異常包括突變、過表達、基因擴增等，以基因突變最為重要。這些突變主要集中在４個外顯子上，Exon18（E18）、Exon19（E19）、Exon20(E20)、Exon21（E21）。通過對這四個外顯子的突變檢測，可以確定NSCLC患者是否適用酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等的治療，發生突變者適用這些抑制劑療效好，可以提高生存率。不發生突變者療效差。EGFR突變狀態是最強的臨床預測因子。E19缺失和E21L858R移碼突變的發生率約占所有突變的95%,并且這些突變預示患者對吉非替尼治療敏感。DNA中E20 T790M堿基替換突變的發生率約占全部突變的4.5%，而這種突變則預示該患者對吉非替尼治療的耐藥，且與EGFR-TKI療效密切相關。 所以如何敏感、準確地檢測EGFR基因突變情況是基礎科研人員及臨床醫生共同關心的問題。目前用于檢測外周血EGFR突變的方法有很多，包括測序法、實時熒光定量PCR（real-time PCR, RT-PCR）、擴增阻滯突變系統（amplification refractory mutation system, ARMS）、突變富集PCR（mutant-enriched PCR, ME-PCR）、變性高效液相色譜法（denaturing high performance 1iquid chromatography, DHPLC）及數字PCR等。ARMS法敏感性可達0.1%，但只能檢測已知突變。測序法是目前檢測基因突變最基礎、應用最廣、最直接、最準確的一種方法，不僅能檢測已知突變，而且能發現新的突變，是公認的檢測基因突變的金標準。由一代測序法即直接測序法發展而來的二代測序，其核心思想為邊合成邊測序，相比一代測序靈敏度及特異性有所提高，更適合用于檢測豐度較低的外周血EGFR突變，現有的技術平臺包括Roche/454 FLX、Illumina、Solexa Genome Analyzer和Applied Biosystems SOLID system。隨著檢測技術的飛速發展，對肺癌治療中各種靶向藥物選擇和耐藥機制研究等都逐步加深，也為肺癌的個體化精準治療提供重要的技術平臺。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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