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時間：2017-07-25 作者：PD1 【轉載】 對于機體內發生基因突變的細胞，這些“異己”成分大部分在機體的免疫監視作用下被清除，但仍會有少部分的突變細胞可以逃避免疫系統的清除，在腫瘤微環境修飾和自身免疫編輯的共同作用下，成為可以在機體免疫系統下存活的腫瘤。近年來，大量研究表明，ID01在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。 IDO1是一種免疫調節酶，能夠抑制效應T細胞和自然殺傷(NK)細胞的增殖與功能，并且與調節性T細胞形成了正反饋調節環路，抑制微環境內的抗腫瘤免疫應答，在腫瘤的免疫逃逸中發揮著重要作用。 腫瘤細胞自身可以表達IDO1，還能夠募集表達IDO1的樹突細胞(DC)進入腫瘤微環境，在腫瘤浸潤組織和引流淋巴結中都可以發現高水平表達的IDO1。IDO1的抑制藥物可以干擾種系細胞的免疫逃逸，顯著增強放療、化療和免疫治療的療效，有望在腫瘤免疫領域大顯神威。 多公司齊押注IDO1 近日，諸多生物技術公司表現出對IDO1腫瘤免疫的濃厚興趣。比利時生物技術iTeos治療公司是路德維希癌癥研究（LICR）和德Duve研究所（UCL）的一個分支，該研究所正在開發針對癌癥的免疫治療藥物，其中就包括IDO1抑制劑。iTeos于2014年底向輝瑞公布了首個IDO1計劃，目前正在進行第一階段的開發。輝瑞還同時擁有iTeos色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO2）靶向化合物研發的獨家專利。 另一方面，Incyte公司正在評估將本公司的選擇性IDO1酶抑制劑epacadostat與默克公司的抗PD-1療法Keytruda ®（pembrolizumab）、施貴寶公司的PD-1免疫檢查點抑制劑Opdivo ®（nivolumab）相結合來針對不同類型的腫瘤發揮作用。目前評估epacadostat聯合Keytruda針對黑色素瘤的關鍵III期試驗已經在進行中。Incyte和默克表示，今年他們還計劃開始額外的試驗，利用epacadostat和Keytruda針對其他腫瘤類型，包括非小細胞肺癌（NSCLC），膀胱癌，腎細胞癌和頭頸鱗狀細胞癌（SCCHN）。4月份，BMS和Incyte分別表示計劃開始使用Epacadostat聯合Opdivo進行III期研究，作為NSCLC和頭頸癌的一線治療。 COX-2抑制劑聯合抗PD-1治療 此前的獨立研究曾報道，許多人類癌癥中可誘導COX-2的水平升高，研究也發現COX-2抑制劑在癌癥治療中具有潛在的應用價值。 一項由德Duig研究所和天主教大學癌癥研究所教授Van den Eynde及其工作人員領導的研究指出，COX-2和抗PD-1結合可作為IDO1的有效抑制劑。研究人員隨后分析了超過1041種不同人類腫瘤細胞系的轉錄組數據，突出了癌癥類型中IDO1表達與COX2 / PGE2軸激活之間的相關性。 Van den Eynde指出：“兩種化合物通過不同的作用方式作用于同一途徑效果明顯：即使腫瘤對其中一種化合物產生抗性，它們可能仍然對另一種化合物敏感，組合治療仍然可以起效。” 此外，組成型IDO1表達使得腫瘤對免疫系統的T細胞的攻擊具有固有的抗性。 科研人員研究了IDO1表達結果和IDO1腫瘤潛在的治療基礎。 研究人員最初在黑素瘤、肺癌、卵巢癌和頭頸部腫瘤細胞系中證實，IDO1的組成型是由COX-2及其產物前列腺素E2（PGE2）引發并激活蛋白激酶（ MAPK），蛋白激酶C（PKC）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）細胞信號通路后表達的。這些數據提供了COX-2通過表達IDO1來驅動腫瘤誘導的免疫抑制的證據。用人類淋巴細胞重建的，攜帶IDO1表達的人類卵巢腫瘤異種移植物的免疫缺陷小鼠，用COX-2抑制劑塞來昔布或IDOS抑制劑Epacadostat的治療效果同樣良好。 這項研究為系統測試抗PD1免疫治療和COX-2抑制劑的組合提供了一個最好的理由。 目前抗PD1和COX-2抑制劑已被批準用于癌種的治療，COX-1和抗PD-1的聯合治療將是癌癥患者的福音，同時此項研究也為更深入發覺IDO1的特異性抑制劑提供了更寬的道路，腫瘤免疫學或許也將“更上一層樓”。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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