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時(shí)間：2017-07-24 作者：PD1 【轉(zhuǎn)載】 最近幾年，隨著腫瘤研究的飛速發(fā)展，腫瘤的治療相比于之前也有了明顯的進(jìn)步。而最明顯的也就是針對(duì)免疫調(diào)控點(diǎn)的腫瘤免疫治療。由于免疫調(diào)控點(diǎn)治療目前已經(jīng)引領(lǐng)了腫瘤治療的新方向1，因此了解并掌握PD1/L1類藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)是大勢(shì)所趨并且刻不容緩。鑒于此，本文將通過(guò)自身的應(yīng)用體會(huì)并結(jié)合最新且權(quán)威的臨床研究對(duì)PD1/L1類藥物臨床應(yīng)用的部分細(xì)節(jié)問(wèn)題進(jìn)行闡述，以期加深大家對(duì)PD1/L1類藥的理解與認(rèn)識(shí)。 作用機(jī)理： 通常情況下，正常的機(jī)體對(duì)外來(lái)刺激都會(huì)有相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。比如細(xì)菌或者病毒感染時(shí)機(jī)體會(huì)通過(guò)自身的免疫能力如人體的一些免疫細(xì)胞(如Ｔ細(xì)胞或者B細(xì)胞)會(huì)被激活并與之對(duì)抗，從而使機(jī)體免于疾病的困擾。但是，對(duì)腫瘤患者而言，相對(duì)于正常人，其免疫能力顯著低下，盡管關(guān)于其準(zhǔn)確的機(jī)制還是未知。但是近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者自身的免疫細(xì)胞尤其是T細(xì)胞被捆綁住了，從而使得Ｔ細(xì)胞在面對(duì)腫瘤的時(shí)候有力使不出。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，捆住Ｔ細(xì)胞的主要是PD1/L1之類的分子，換句話來(lái)講，只要能夠找到藥物或者手段打開捆住Ｔ細(xì)胞的繩索就有可能釋放出機(jī)體自身的免疫能力來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。而PD1/L1類藥物的出現(xiàn)則正好滿足了這一要求。無(wú)數(shù)的臨床研究已經(jīng)證明PD1/L1類藥物確實(shí)具有抗腫瘤作用，從而使得既往沉寂多年的腫瘤免疫治療開始煥發(fā)出勃勃生機(jī)。 適應(yīng)癥： 截止目前，全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)的免疫調(diào)控點(diǎn)抑制劑的總數(shù)目為6個(gè)按作用機(jī)制分為針對(duì)CTLA-4與PD1/L1兩個(gè)類別，針對(duì)CTLA-4的目前只有一種藥物獲批，即ipilimumab(易普利姆馬)，針對(duì)PD-1受體的藥物有２種，即nivolumab（納武單抗）， pembrolizumab（派姆布羅杰），針對(duì)PD-L1的藥物有3種，分別為atezolizumab（阿托珠單抗）,durvalumab（都法木單抗），avelumab（阿法木單抗）等。目前已經(jīng)獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，惡性黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，泌尿上皮癌，轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌，默克爾細(xì)胞癌，含dMMR/MSI-H突變的結(jié)直腸癌或者含有類似突變的其它實(shí)體腫瘤2。除了已經(jīng)批準(zhǔn)的腫瘤外，NCCN指南還推薦惡性胸膜/腹膜間皮瘤，復(fù)發(fā)／難治性小細(xì)胞，卵巢癌等也可以考慮使用PD1/L1類藥物。 表1.截止目前，F(xiàn)DA在全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的免疫調(diào)控點(diǎn)抑制劑。 用藥前常規(guī)檢查： 由于PD1/L1類藥物主要是通過(guò)激活機(jī)體自身的免疫能力來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，所以臨床上對(duì)于合并其它免疫相關(guān)性疾病的腫瘤患者使用前需要慎重，比如合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，銀屑病，艾滋病，丙型肝炎，乙型肝炎等。除了常規(guī)的血常規(guī)及肝腎功能檢測(cè)外，使用PD1/L1類藥物還必須檢測(cè)甲狀腺功能，性激素以及皮質(zhì)激素水平等3。主要原因是使用PD1/L1類藥物有相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌腺體功能異常，比如甲狀腺功能減退，甲狀腺功能亢進(jìn)，垂體功能低下等。而只有在使用前對(duì)這些指標(biāo)常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)才能有助于在治療過(guò)程中準(zhǔn)確區(qū)分不良反應(yīng)并采取及時(shí)有效的處理措施。 臨床使用劑量: 由于目前已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物大多以臨床研究的數(shù)據(jù)作為參考，考慮到各個(gè)臨床試驗(yàn)所使用的具體藥物不一樣，所以目前所使用的藥物劑量因藥而異，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但是，隨著研究的不斷深入，包括FDA在內(nèi)的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始意識(shí)到PD1/L1類的藥物實(shí)際上是可以不以體重為參考依據(jù)，即可以考慮將藥物劑量固定，比如pembrolizumab的劑量目前傾向于200mg，每3周，nivolumab的劑量為240mg，每2周，而atezolimumab的劑量為1200mg，每３周。對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整的依據(jù)是這些藥物在劑量固定的情況下的藥代動(dòng)力學(xué)與其在臨床使用中的高劑量如10mg/kg沒有明顯的差異，這也很可能代表了未來(lái)的應(yīng)用趨勢(shì)4。 用藥出現(xiàn)的毒副反應(yīng)： 如前所述，由于PD1/L1類藥物主要針對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)。所以從理論上來(lái)講，一旦Ｔ細(xì)胞被釋放出來(lái)之后，不光腫瘤細(xì)胞會(huì)受到攻擊，機(jī)體的一些正常的組織或器官也會(huì)受到影響，尤其是通常情況下含有較多能夠被正常機(jī)體耐受的含有“異常抗原”的組織或器官，如甲狀腺，腎上腺，垂體等，這也就是我們通常所講的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)性肝炎，肺炎，腸炎，腎炎，內(nèi)分泌病等。實(shí)際上，除了被反復(fù)提及的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)外，使用PD1/L1類藥物在臨床中也很容易出現(xiàn)高達(dá)80%的非特異性不良反應(yīng)，如乏力，食欲不振，惡心，肌痛等，只是這些反應(yīng)大多較輕微，僅觀察即可。需要特別指出的是，由于目前PD1/L1類藥物的適應(yīng)癥較廣，考慮到其毒性反應(yīng)的疊加性，除了對(duì)合并免疫系統(tǒng)疾病的患者需要小心謹(jǐn)慎外，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的患者使用免疫調(diào)控點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)肺炎時(shí)，一定要注意及時(shí)區(qū)分是疾病進(jìn)展引起還是與藥物的不良反應(yīng)如間質(zhì)性肺炎有關(guān)，前者可能只需要簡(jiǎn)單的抗感染處理，而后者如果使用大劑量激素不到位的話很可能會(huì)有生命危險(xiǎn)5。 用藥持續(xù)時(shí)間： 由于PD1/L1類藥物從首次獲得批準(zhǔn)到目前的時(shí)間也只有３年，所以關(guān)于其目前的用藥持續(xù)時(shí)間還沒有統(tǒng)一的說(shuō)法。部分臨床研究的用藥持續(xù)時(shí)間為２年，但是絕大部分試驗(yàn)傾向于只要患者再毒副反應(yīng)可以耐受的前提下病情穩(wěn)定的話就可以一直用藥。 用藥前療效標(biāo)記物的篩查： 由于PD1/L1類藥物費(fèi)用昂貴，每周期的平均費(fèi)用約3-5萬(wàn)人民幣，而且用藥持續(xù)時(shí)間為２年甚至更長(zhǎng)。此外，PD1/L1類藥物除了少部分瘤種的有效率可以達(dá)到50％以上外，如非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，惡性黑色素瘤，其一般有效率也只有20％，換句話來(lái)講，80％的患者使用PD1/L1類藥物很可能無(wú)效（見表 2）。鑒于此，在使用PD1/L1類藥物進(jìn)行預(yù)測(cè)療效的標(biāo)記物篩查就顯得尤為重要，如果患者為PDL1高表達(dá)(≥50%)，或者dMMR/MSI-H陽(yáng)性的話，患者使用PD1/L1類藥物有效的可能性就更大一些，從而避免不必要的浪費(fèi)以及潛在的毒副反應(yīng)。目前公認(rèn)PD1/L1類藥物的療效與PD-L1的表達(dá)水平，腫瘤負(fù)荷以及腫瘤微環(huán)境等因素有關(guān)。其中在臨床可以進(jìn)行檢測(cè)的療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物為PD-L1表達(dá)水平，TMB（tumor mutation burden,腫瘤突變負(fù)荷），dMMR/MSI-H（錯(cuò)配修復(fù)缺失/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）等。如果條件允許的話，還是推薦對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)篩查，從而篩選出潛在的獲益人群。 表2. 已經(jīng)獲批的PD1/L1類抑制劑在各適應(yīng)癥中的療效比較（空格代表未批準(zhǔn)）。 用藥前需不需要使用激素進(jìn)行預(yù)處理： 由于PD1/L1類藥物均為抗體類制劑，從理論上來(lái)講，輸液反應(yīng) 或者是過(guò)敏反應(yīng)也是在情理之中。而在腫瘤臨床治療中，對(duì)這些反應(yīng)的處理使用小劑量的激素不可避免。但是考慮到激素往往對(duì)免疫系統(tǒng)具有抑制作用，所以關(guān)于PD1/L1類藥物臨床使用時(shí)用與不用激素類藥物是一個(gè)兩難的問(wèn)題，所幸的是目前使用PD1/L1類藥物出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的話使用激素進(jìn)行針對(duì)性處理并不影響療效。從臨床實(shí)際上來(lái)講，絕大多數(shù)PD1/L1類藥物出現(xiàn)輸液反應(yīng)的發(fā)生率完全可以忽略不計(jì)。但是由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性以及腫瘤的異質(zhì)性，也存在個(gè)例。比如PD1/L1類藥物用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤時(shí)其輸液反應(yīng)的發(fā)生率在10％，最新的PD-L1類藥物avelumab使用時(shí)其輸液反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)20％，為此FDA在其說(shuō)明書中特別強(qiáng)調(diào)， avelumab臨床應(yīng)用前30分鐘必須使用對(duì)乙酰氨基酚以及苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理，這些情況可能需要特別對(duì)待。除此以外，目前的臨床實(shí)踐一般不主張PD1/L1類藥物臨床應(yīng)用前使用小劑量激素如地塞米松進(jìn)行預(yù)處理6。 小結(jié)： 最后，作為一種較新的治療手段，PD1/L1類藥物肯定存在著一些問(wèn)題，比如療效判斷標(biāo)準(zhǔn)7，耐藥性克服8，同其它治療模式如化療或者放療的優(yōu)化等，而這些問(wèn)題也只有等待進(jìn)一步的臨床研究來(lái)回答。但是由于免疫調(diào)控異常為腫瘤發(fā)生，發(fā)展的共性，所以PD1/L1類藥物除了目前已經(jīng)批準(zhǔn)的瘤種外，從理論上來(lái)講是可以應(yīng)用于所有腫瘤類型。因此從治療角度來(lái)講臨床醫(yī)生必須及時(shí)更新并掌握這些前沿動(dòng)態(tài)，而對(duì)患者及其家屬，尤其是正在考慮使用PD1/L1藥物的人群也必須對(duì)這種治療模式有一定程度的了解，從而共同確保治療的順利進(jìn)行，使得PD1/L1藥物能夠?qū)崒?shí)在在的為患者帶來(lái)獲益。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購(gòu)藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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