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時間：2017-06-16 作者：pd1 【轉載】 由于PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在國內都沒有上市。 所以長久以來，大家是只聞其聲，不見其藥，那么今天就來解開它神奇的面紗。 1、免疫治療概述 現代醫學發現，腫瘤在發生發展的過程中有十大特征，下圖列出其中主要四大特征：代謝失調、炎癥反應、基因組不穩定（如突變、遺傳基因缺陷）、免疫逃逸。
什么是免疫逃逸呢？ 人體細胞時刻在進行分裂和增殖，腫瘤細胞實際是人體異常繁殖的細胞，有異常細胞發生突變時，人體免疫系統會發現和清除這些異常細胞但是腫瘤細胞非常的聰明和狡猾，它會利用自身進化的條件或者利用某些信號通路，好比給自己進行一層偽裝，使得免疫細胞無法發現并殺死它，從而實現免疫逃逸的功能。
如上圖所示，免疫逃逸的發生主要經歷3“E”3個階段 1.免疫清除： 左中T細胞（CD8+和CD4+）以及NK細胞（自然殺傷細胞）都是免疫細胞。這是正常健康人免疫細胞的狀態可以殺傷和清除這些腫瘤細胞，也就是免疫清除的健康狀態。 2.免疫平衡： 腫瘤細胞和免疫細胞同時存在，但免疫細胞數量減少，無法完全清除腫瘤細胞。腫瘤細胞也沒有完全清除腫瘤細胞。可以理解為癌前病變，平衡狀態。 3.免疫逃逸。 正常細胞很少，免疫細胞數量也減少，腫瘤細胞快速增值，免疫細胞被抑制，無法發揮效應。 2、PD-1和PD-L1抑制劑作用原理
上面了解了腫瘤細胞發生發展過程，接下來看下最新最火的免疫治療是如何發揮它的效應。 目前傳統腫瘤治療方式（手術、化療、放療、靶向）都屬于被動治療，直接作用于腫瘤本身的療法。 而免疫療法是主動免疫，是通過恢復和增強自身免疫能力來戰勝癌癥。
左圖所示，綠色是正常細胞，紅色是腫瘤細胞，舉著錘子的是T細胞。正常情況下，腫瘤細胞能識別和攻擊腫瘤細胞。 中圖所示，狡猾的腫瘤細胞會將自己偽裝成正常細胞與T細胞結合。T細胞高高舉著一個大錘子，但是它不能明白對面是腫瘤細胞還是正常細胞，所以它一直在猶豫著，而這時腫瘤細胞就實現了免疫逃逸。 右圖所示，而PD-1和PD-L1抑制劑就是阻斷了腫瘤PD-L1蛋白與T細胞上面PD-1受體的結合，看到圖片中腫瘤細胞被阻斷了通路。那它就會被識別出來，T細胞就可以識別它、殺死它，發揮正常的功效。 從上面作用原理來看，我們可以得出以下結論： 1.PD-1和PD-L1抑制劑可以廣譜抗腫瘤 從PD-L1免疫逃逸通路來看，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它會被稱為廣譜抗腫瘤藥物，也會在各個癌種獲得批準。 但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。 所以有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。 原因就是在于腫瘤細胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現腫瘤細胞的逃逸。 2.可檢測PD-L1表達，來判斷獲益率 從作用機理來看，可以通過檢測PD-L1的表達，來判斷腫瘤發生是否有PD-1的通路在發揮作用。從而預測PD1抑制劑的獲益率，但只是概率的問題，表達高的不一定百分百獲益，表達陰性，也不一定百分百無效。 3.PD-1和PD-L1抑制劑使用時機 它的作用原理是為了調動人體主動免疫功能。相對來說，如果一個患者免疫狀態好的情況下，可以調動免疫功能強一些，用藥獲益率會更高一些。 如果是一個晚期癌癥患者，長期營養不良、肝腎功能比較差、血常規各方面都很不好，是一個惡液質的病人，本身免疫機制比較差，用藥的話可能沒有辦法使整個身體免疫機制調動起來。 2014年上市以來，美國FDA陸續批準了PD-1的六大適應癥，比如：黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、尿路上皮、頭頸部鱗癌等等。 目前有更多的癌種加入臨床試驗的過程中，基本全部囊括了所有實體瘤的范疇。 關于PD-1抑制劑K藥最有名的一個事件： 美國的前總統卡特在2015年8月發現黑色素瘤腦轉移，腦部病灶4個，肝臟上1個。 然后肝臟上的病灶做了切除手術，腦部先做了放療，然后用K藥做后期治療。 從8月份到12月份，短短的4個月，腦部腫瘤完全消失了，2016年2月復查沒有看到腫瘤細胞。 所以卡特給默沙東的K藥有站臺，可以說是K藥給了他第二次生命。 眾所周知黑色素瘤是一個進展非常快的疾病，很多晚期患者的生存周期都是以周為單位的，前期經過手術、放療、化療、靶向治療，很多第一次參加K藥臨床試驗的患者，本身也是沒有退路了，可以說是死馬當活馬醫。 令人驚奇的是，60%的患者在用K藥以后，生存期超過兩年。要知道在當時晚期黑色素瘤的生存周期以周為單位情況下，PD-1的這個試驗結果一下子就獲得了一個震動。 目前來看 因為免疫治療，不停在新的癌腫上面，引發了免疫治療的新時代。 PD-1／PD-L1規格與用法需注意 1.做PDL1表達需注意試劑盒種類 如果考慮做PD-L１表達，那需要注意是用何種試劑盒，并請是需要用病理切片檢測的。 2.K藥兒童可用
K藥是唯一個批準用于兒童的PD1。 并且肺癌PD-L1 蛋白陽性大于50，可以一線使用 3.O藥劑量可加大 最初時Opdivo的劑量是根據體重計算，3mg／kg。每兩周一次。 但最新的藥物說明改為不考慮體重，均為240mg，每兩周一次。 甚至臨床試驗最大劑量到10mg/kg。都是在安全可控范圍。 4.對于未批適應癥推薦使用劑量： Opdivo： 3mg/kg/Q2W Keytruda：2mg/kg/Q3W 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、廣譜抗癌藥PD-1、PD-L1、肺癌奧希替尼AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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