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時間：2017-05-09 作者：多吉美
2016年12月6日第十七屆世界肺癌大會（WCLC）公布了AURA3研究結果，針對使用一代EGFR-TKI后由于出現T790M突變而耐藥的患者，采用三代EGFR-TKI奧希替尼（AZD9291）在療效和安全性上均完勝化療，研究成果同步發表在新英格蘭醫學雜志（NEJM），可謂重大突破，給這一大群耐藥的肺癌患者帶來了生存希望。但三代TKI雖然“解決”了一代TKI的耐藥，它本身也會出現耐藥。許多患者在奧希替尼上市前就已經通過各種渠道用上了“9291”，獲得病情緩解后又一次不可避免的遭遇到耐藥的問題。然而針對奧希替尼耐藥后的下一代靶向藥仍在研究中，如何解決這一大群患者迫切的生存需求？目前NCCN指南推薦化療，但這群病人普遍對化療心存芥蒂，仍把希望寄托在各類靶向藥上。本文介紹一例奧希替尼耐藥后使用多激酶抑制劑卡搏替尼獲得療效的案例，并加以討論。 患者陳某某，男，57歲。2011年4月行VATS左下肺切除術，病理確診左下肺高-中分化腺癌，1.2*1*0.5cm，第10、11組淋巴結陽，P-T1bN1M0。術后行NP方案輔助化療4次。2013年7月體檢時發現顱內轉移灶，行伽馬刀治療。 2014年2月PET/CT示：1.左肺癌術后化療后，左下肺支氣管殘端FDG代謝增高，建議支氣管鏡檢查；左鎖骨上、腋下、縱隔及兩肺門淋巴結FDG代謝增高，M不除外2.腦轉移治療后，未見明顯異常。2014年4月手術病理標本行EGFR基因檢測發現19外顯子缺失突變，遂服用易瑞莎。 至2015年9月復查CEA顯著升高，胸部CT右肺下葉新增實變影，考慮病情進展，未行二次活檢和基因檢測，2015年10月自行改服“AZD9291 80mgqd”。2016年3月2日胸部CT評估SD。 2016年5月胸部CT示右肺下葉內基底段實變影范圍增大并周圍結節灶。2016年7月胸部CT示右肺下葉基底段實變影范圍增大，評估為PD�；颊呒臃翱ú婺�50mgqd”，聯合AZD9291。2016年9月胸部CT示：右肺下葉內基地段團片影較前2016.7.12片相比，實性部分略吸收變淡，評估SD。2016年11月復查頭顱MR+未見轉移灶，2016年11月、2017年1月、2017年3月復查胸部CT提示病灶穩定，其中2016年11月腫塊內部壞死、空洞明顯，之后緩慢增殖、密實。雙靶向治療過程中，患者出現II度腹瀉，經對癥處理后好轉，余無明顯不良反應。 討論 目前發現的奧希替尼繼發耐藥機制包括C797S、HER-2擴增、MET擴增、MAPK1擴增、RAS信號通路激活，以及NSCLC向SCLC的組織學轉換。目前尚無針對性解決方案�？ú婺幔╔L-184）是一種多激酶抑制劑，可抑制MET、VEGFR、RET、 ROS1、AXL、KIT、TIE2，NCCN指南推薦其用于RET重排的NSCLC，兩項重要的研究分別證實其在EGFR野生型的晚期肺非鱗癌（DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30561-7）和EGFR不明的晚期肺鱗癌（DOI:10.1016/S1470-2045(15)00006-6）的二線治療中的價值。本例患者在奧希替尼耐藥后的三線治療中卡搏替尼取得療效，由于治療前未行二次活檢，不排除該患者耐藥機制恰好在卡搏替尼抑制范圍內，但推測更有可能是卡搏替尼多靶點廣泛抑制癌細胞生長的結果，假如是這個原因，卡搏替尼或許可以作為無法明確奧希替尼耐藥機制的NSCLC患者的選擇。 |
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