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時間：2017-05-09 作者：多吉美 如果說肝癌是“癌中之王”，那么敢與其在惡性程度上叫板的除了胰腺癌和黑色素瘤，估計剩下的也不多了。晚期肝癌是世界排名靠前的惡性“殺手”，我國的發病和死亡形勢尤為嚴峻。從致病原因看，我國是肝炎感染大國，故有乙肝—肝硬化—肝癌“三部曲”之說。 目前對于無法手術的晚期肝癌患者，能夠依賴的一線靶向治療只有索拉非尼。10年來，多個以抗血管生成為主要作用機制的靶向藥物試圖挑戰索拉非尼的一線地位，但均未取得明顯優勢。 另一個不得不面對的臨床困境是，索拉非尼也有耐藥的一天。一旦患者治療失敗或不能耐受治療，會發現晚期肝癌二線系統治療的有效武器太少，而多數肝癌患者的肝炎（HCV或HBV感染）背景，又給預后蒙上了一層陰影。 以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法是近些年來腫瘤治療領域熱門中的熱門，多個PD-1/PD-L1抑制劑在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等瘤種中取得二線，甚至一線治療適應癥。 在這樣的背景下，2015年，多國研究者共同開展了PD-1抑制劑Nivolumab二線治療晚期肝癌CheckMate 040（該研究是Nivolumab治療惡性腫瘤的系列研究之一）臨床試驗。 先前的報道顯示，在CheckMate 040研究劑量爬坡階段，部分既往索拉非尼治療失敗或不能耐受的晚期肝癌患者，使用Nivolumab后達到持續緩解（中位持續緩解時間9.9個月，9個月的總生存率為74%）。 前不久在荷蘭阿姆斯特丹召開的第52屆歐洲肝臟研究學會年會（EASL）上，來自德國的Trojan教授報告了該研究截至2016年11月的病因亞組分析結果，并于4月20日在線發表于Lancet Oncology雜志。 CheckMate 040 本次分析將CheckMate 040研究納入的晚期肝癌患者分為HCV組、HBV組和未感染組，Nivolumab治療劑量為3 mg/kg Q2W。劑量擴張期的主要終點是客觀緩解率（ORR），其他關鍵終點還包括持續緩解時間（DOR）、總生存（OS）和療效（基于腫瘤細胞PD-1表達情況）。 145例患者（HCV=30; HBV=43; 未感染=72）中，132例（91.0%）為索拉非尼治療后進展，12例（8.3%）為不能耐受。 △中位隨訪12.9個月，患者的總體客觀緩解率達到14.5%（21/145），其中HCV組20.0%、HBV組14.0%、未感染組12.5%；總體疾病穩定率達到40%。 △中位DOR未達到分析點，其中出現緩解的8/21例患者DOR≥12個月。 △中位OS為16.7個月（HCV組和HBV組均未達到分析點），12個月OS率為59.9%。 △總體上，3～4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率16.6%，其中HCV組30.0%、HBV組9.3%、未感染組15.3%。Nivolumab治療晚期肝癌表現出與其他腫瘤相似的安全性。 免疫治療對晚期肝癌的價值 CheckMate 040研究是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，主要是探索PD-1抑制劑治療晚期肝癌的價值。從期中分析結果來看，Nivolumab可以為一部分索拉非尼治療失敗或不能耐受的患者提供一定的臨床獲益，推遲疾病進展。 雖然該探索性分析提示Nivolumab治療晚期肝癌的有效率可能并不高，但患者一旦出現緩解，那么緩解持續的時間會很長，符合免疫治療的特點。到2016年11月，HCV組和HBV組分別有27%和18%仍在接受Nivolumab治療。在本研究中，肝炎背景似乎沒有對Nivolumab的療效造成實質影響，但現在還不能過早下結論。 PD-L1表達在晚期非小細胞肺癌中已成為預測PD-1抑制劑療效的重要參考，但是在CheckMate 040研究中，沒有發現腫瘤細胞PD-L1表達與腫瘤緩解的明確關系。 更有挑戰性的Ⅲ期臨床試驗CheckMate 459（NCT02576509）正在進行中，這項研究比較了Nivolumab和靶向“王者”索拉非尼一線治療晚期肝癌，期待免疫治療能夠給我們帶來更多的啟發。 |
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