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時間：2017-05-08 作者：AZD9291 原發性肝癌為高發并嚴重威脅我國人民生命健康的惡性腫瘤之一。全球范圍內，肝癌發病率居惡性腫瘤發病的第五位，死亡率居第三位。由于乙肝病毒的高感染率，國內的肝癌發病形勢尤為嚴峻，每年新發病例約35萬，占全球的50%以上，死亡率居國內腫瘤死亡的第二位。 目前有一項甲苯磺酸多納非尼片一線治療晚期肝細胞癌的開放、隨機、平行 對照、多中心 II/III 期臨床研究正在開展！ 面向患者：年齡 18-75 歲,性別不限，確診的晚期肝細胞癌(目前不可手術或轉移性肝細胞癌),具有可測量病灶，既往未接受過全身化療和/或分子靶向治療(除非是輔助化療超過 1 年,且發生疾病進展或轉移的患者)，ECOG 評分 0~1 分,Child-pugh 肝功能評分≤7 分。 如有合適的患者，可掃描文末二維碼直接推薦！ 在推薦之前，我們一起來看下目前原發性肝癌的治療策略！ 一、診斷要點 （一）臨床表現 1.癥狀 肝癌無特異性癥狀，癥狀可來自肝癌或者肝炎、肝硬化背景，與良性肝病難以鑒別。肝癌起病比較隱匿，可分為亞臨床肝癌與臨床肝癌。肝癌早期可無癥狀，篩查或體檢檢查時發現，大多為小肝癌。患者出現明顯的臨床癥狀時，病情往往已是中晚期，臨床表現可因肝癌部位，大小，鄰近器官受侵犯程度、病程、轉移情況以及有無并發癥而異。首發癥狀以肝區疼痛最為常見，其次是上腹部包塊、納差、乏力、消瘦、腹脹、原因不明的發熱、腹瀉、腹痛和右肩酸痛等。此外，出血傾向、下肢水腫、急腹癥也是其常見表現。也有部分患者表現為肝硬化的一些并發癥，如黑便、嘔血、黃疸等。個別患者因肺、腦、骨轉移引起的癥狀而入院，如咯血、偏癱、骨痛等。 2.體征 由于原發性肝癌多是在慢性肝炎、肝硬化的基礎上發展而來，因此，不少患者常有慢性肝病及肝硬化的一些體征，如慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、體質虛弱、男性乳房發育和下肢水腫等，除此之外，肝癌患者亦有一些特殊的體征，如進行性肝腫大、脾腫大、黃疸、腹水、肝區血管雜音、Budd-Chiari綜合征。晚期肝癌還可發生肺、腎上腺、骨、腦、淋巴結等遠處轉移，如骨轉移可有壓痛、顱內轉移可有神經定位體征、鎖骨上淋巴結腫大等。 （二）檢查手段 1.肝癌標記物 （1）甲胎蛋白（AFP）：為肝細胞肝癌診斷中最有價值的腫瘤標記物。我國肝癌患者AFP陽性率60%~70%。AFP＞400ug/L 持續1個月或＞200 ug/L持續2個月，應懷疑肝癌可能，需進一步做影像學檢查明確診斷。AFP可協助早期發現肝癌，在癥狀出現前6~12個月即可做出診斷。AFP結合B超用于篩查與體檢，可發現亞臨床肝癌與小肝癌。AFP還可用于檢測病情變化、治療效果，早期檢出治療后的復發與轉移。AFP異質體的檢測有助于良惡性肝病的鑒別、原發性與轉移性肝癌的鑒別。 （2）其他：α-L-巖藻糖苷酶（AFU）、γ-谷氨酰轉肽酶同工酶、堿性磷酸酶同工酶、異常凝血酶原（DCP）等在肝癌的輔助診斷與病情監測中也有一定價值。
2.影像學檢查 （1）超聲：為最常用的肝癌定位診斷方法之一，并可協助良、惡性的鑒別，可發現直徑1 cm甚至更小的肝癌。由于其具有無創、費用低、易重復應用、無放射性損傷、敏感性高等優點，常用于篩查、體檢及懷疑肝癌后的初篩。 （2） CT：為肝癌診斷的常用方法，可提供腫瘤大小、部位、與周圍結構的關系等全面信息，并可協助病變性質的鑒別（肝癌大多呈低密度占位，動脈相多血供病灶可明顯充填）。其缺點為有放射性，費用高于超聲檢查。 （3）MRI：同樣可提供腫瘤大小、部位、與周圍結構的關系等全面信息，并可協助病變性質的鑒別（肝癌結節大多在T1加權相呈低信號，T2加權相呈高信號）。MRI具有無放射性損傷，軟組織分辨較好，能獲得橫斷面、冠狀面與矢狀面三重圖像等優點。 （4）肝動脈造影：可顯示腫瘤大小、數目及肝動脈的解剖變異，還有助于病變性質的鑒別。但其為有創性檢查，通常僅用于超聲或CT、MRI等仍未能做出定位診斷時，或用于肝動脈栓塞治療前了解腫瘤血供及血管畸形等。
3.病理檢查 包括細胞學與組織學病理檢查。可在B超或CT導引下細針穿刺獲得細胞學，或粗針穿刺獲得組織學，或術中活檢，或手術切除標本的組織學檢查。組織學分型包括肝細胞癌、膽管細胞癌、肝細胞膽管細胞混合癌，以肝細胞癌最為常見。 4.肝癌的臨床診斷標準 2001年9月在廣州召開的第八屆全國肝癌學術會議上正式通過了”原發性肝癌的臨床診斷與分期標準”：①AFP＞400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。②AFP＜400ug/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝病，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物（DCP、GGT、AFU及CA19-9等）陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。③肝癌的臨床表現并有肯定的肝外轉移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞）并能排除轉移性肝癌者。 （三）TNM分期 1.2003版國際抗癌聯盟（UICC）分期法 見表1.
二、治療原則 對于小肝癌，首選手術切除，可取得60%~70%的5年生存率；存在手術禁忌癥或因腫瘤部分無法做根治性切除的小肝癌，可行癌內無水乙醇注射、射頻治療等局部治療；伴嚴重肝硬化或肝功能失代償的小肝癌，可行肝移植。對于大肝癌，首選手術切除；不可切除的大肝癌，首選介入性肝動脈化療栓塞（TACE），TACE再結合瘤內無水乙醇注射或射頻治療或放射治療等局部療法，可提高部分患者的療效。對于無手術指證的肝癌，尤其無TACE治療指證或TACE治療失敗者，可選擇分子靶向藥物索拉非尼，不可切除肝癌經內科治療后腫瘤縮小者應再次評估可切除性，二期切除者仍可取得良好的療效。全身化療的療效未得到肯定，僅試用于無其他有效方法時或臨床試驗。對于伴黃疸、腹水或肝功能失代償的晚期肝癌患者，以對癥支持治療為主。 三、治療策略 1.介入性肝動脈化療栓塞（TACE） TACE是中晚期肝癌最有效的治療方法，采用灌注化療藥物與栓塞劑相結合。目前常用的化療藥物為氟尿嘧啶500~1250 mg,順鉑60~100mg，奧沙利鉑 100~500mg，多柔比星60~80mg或表柔比星70~80mg 或吡柔比星50~70mg,絲裂霉素 10~20mg等，常常是選擇其中兩三種藥聯合使用，栓塞劑常采用遠端栓塞劑碘油與近端栓塞劑吸收性明膠海綿。水劑化療藥氟尿嘧啶直接灌注，粉劑化療藥可與碘油混合成混懸液再灌注，可發揮緩釋的作用。 【說明】TACE的療效主要來源于栓塞，阻斷癌灶的血供，使腫瘤壞死、縮小，化療是否在TACE中發揮一定的作用，目前仍有爭論。
2.分子靶向藥物治療 - 索拉菲尼 400mg，po,bid - 直至疾病進展 【說明】索拉非尼為多靶點絡氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGF與PDGF受體，進而抑制腫瘤新生血管的形成及通過抑制RAF/MEK/ERK 信號傳導通路抑制腫瘤的生長，為第一個可改善總生存期的全身治療藥物，SHARP研究顯示，其可延長肝癌患者的中位OS近3個月（10.7個月 vs 7.9個月）。其主要不良反應為皮膚毒性（皮膚干燥、瘙癢、皮疹、手足綜合征）、高血壓、乏力、胃腸道反應（腹瀉、惡心、食欲不振）等。 3.全身化療 肝癌對化療表現為原發性耐藥，化療在肝癌術后輔助治療中不能提高療效，在晚期肝癌的姑息治療中緩解率較低。近年有一些采用全身化療治療不可切除肝癌或轉移性肝細胞癌癥的II期臨床試驗報道，腫瘤緩解率5%~25%，疾病控制率34%~76%，中位腫瘤進展時間（TTP）或無進展生存期（PFS）2~6個月，中位OS 8~12個月。近期有一項III期臨床試驗報道采用FOLFOX4 方案化療較多柔比星（ADM）化療提高了RR、PFS，但OS 僅有延長的趨勢。因而，全身化療的療效仍未得到充分肯定，不應作為常規治療手段，僅試用于伴有肝內播散或肝外轉移且不適合局部治療、不適合或無條件應用索拉非尼者，或臨床試驗。 （1）XP 方案 - 卡培他濱 1000mg/㎡，po ， bid ，第1~14天 - 順鉑 60 mg/㎡ ，ivgtt（需水化），第1天 - 每3周重復1次 【說明】有報道該方案一線治療33例轉移性肝細胞癌，腫瘤緩解率6.3%，疾病控制率34.4%，中位TTP 2.0個月，中位OS 12.2個月。
（2）XELOX方案 - 卡培他濱 1000mg/㎡，po , bid ，第1~14天 - 奧沙利鉑 130mg/㎡ ， ivggt ，第1天 - 每3周重復1次 【說明】有報道該方案一線治療50例不可切除肝細胞癌，腫瘤緩解率6%，疾病控制率72%，中位 PFS 4.1個月，中位 OS 9.3個月。
（3）GEMOX方案 - 吉西他濱 1000 mg/㎡ ，ivgtt ,第1天 - 奧沙利鉑 100mg/㎡，ivgtt ,第2天 - 每2周重復1次 【說明】有報道該方案一線治療34例不可切除肝細胞癌，腫瘤緩解率18%，疾病控制率18%，疾病控制率76%，中位 PFS 6.3個月，中位 OS 11.5個月。 （4）多柔比星 + 奧沙利鉑 - 多柔比星 60 mg/㎡ ，iv ,第1天 - 奧沙利鉑 130 mg/㎡ ，ivgtt，第1天 - 每3周重復1次 【說明】有報道該方案一線治療40例不可切除肝細胞癌，腫瘤緩解率15.6%，中位PFS 3個月，中位 OS 7.8個月。 （5）FOLFOX4 方案 - 奧沙利鉑 85mg/㎡， ivgtt ,第1天 - 亞葉酸鈣 200 mg/㎡ ，ivgtt ,氟尿嘧啶 400 mg/㎡，iv ,隨即 600mg/㎡持續靜滴（civ），第1~2天 - 每2周重復1次 【說明】最近報道的III期臨床試驗（EACH研究）采用該方案治療無局部治療指證的局部進展期或轉移性肝細胞癌，腫瘤緩解率8.15%（高于對照組多柔比星治療的2.67%，p=0.02），中位PFS2.93個月（長于多柔比星治療組的1.77個月，p＜0.001＝，中位 OS 較多柔比星治療組有延長趨勢（6.40個月 vs 4.97個月，p=0.07） 四、其他治療選擇 目前有一項甲苯磺酸多納非尼片一線治療晚期肝細胞癌的開放、隨機、平行 對照、多中心 II/III 期臨床研究正在開展！ 面向患者：年齡 18-75 歲,性別不限，確診的晚期肝細胞癌(目前不可手術或轉移性肝細胞癌),具有可測量病灶，既往未接受過全身化療和/或分子靶向治療(除非是輔助化療超過 1 年,且發生疾病進展或轉移的患者)，ECOG 評分 0~1 分,Child-pugh 肝功能評分≤7 分。 |
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