新聞中心
|
|
時(shí)間：2017-05-05 作者：海得康 EGFR常見突變與對應(yīng)靶向藥 小分子靶向藥物上市應(yīng)用無疑成為了肺癌精準(zhǔn)治療的一把利器，但耐藥的發(fā)生同樣不可避免，因此耐藥機(jī)制的研究、新突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)也隨之加速前進(jìn)。目前對于EGFR的突變已經(jīng)形成了一二三代EGFR-TKI藥物系列。
可逆性：是藥物效果穩(wěn)定的一個(gè)屬性。可逆表示在一定條件下藥物與受體的結(jié)合可以解除，在其他條件下又可重新結(jié)合，最終在藥效上表現(xiàn)為不穩(wěn)定，容易受一些因素的干擾。不可逆則是一旦藥物與受體結(jié)合后不再解除下來，藥效穩(wěn)定有保障。 選擇性：是藥物靶點(diǎn)特異性的一個(gè)屬性。非選擇性表示對多個(gè)受體都可以結(jié)合，廣泛抑制的同時(shí)也可能帶來比較大的毒副作用。選擇性表示只對某一個(gè)/類特定的受體結(jié)合，特異性高，毒副作用相對較低。 吉一代、吉二代、吉三代（AZD9291）
EGFR常見突變與選擇路徑 EGFR中最常見的突變?yōu)镋GFR19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變，我們以19號外顯子缺失為例，來看靶向藥物的選擇與發(fā)展路徑。
對于有19號外顯子缺失的情況，用一、二、三代TKI都是有效的。一代TKI是NCCN指南推薦的一線治療藥物，二代TKI是多靶點(diǎn)的不可逆結(jié)合抑制劑，三代藥物也經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證明對于19外顯子缺失這種常見突變患者用三代藥物的效果與一代相當(dāng)。一般采用一代TKI，在使用了9-12個(gè)月后大部分會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。 B 一線耐藥后用藥選擇
繼發(fā)耐藥的一個(gè)主要因素就是出現(xiàn)了T790M突變。T790M突變會導(dǎo)致EGFR蛋白再次改變，使一二代藥物無法結(jié)合上，起不到抑制作用，我們稱之為“位阻效應(yīng)”。就像一把鑰匙開一把鎖，現(xiàn)在鑰匙孔上突出來一個(gè)包，鑰匙插不進(jìn)去開不了鎖了。三代TKI就是針對這個(gè)突變特異開發(fā)的藥物，而二代TKI 當(dāng)時(shí)盡管在臨床前試驗(yàn)中能夠看到對T790M有抑制作用，但由于是非選擇性抑制劑，對野生型的EGFR副作用過大，臨床試驗(yàn)以失敗告終。
回到這張圖，T790M突變的患者使用三代TKI后，腫瘤會再次進(jìn)化出新的突變來逃避藥物的殺傷，在10個(gè)月左右還會出現(xiàn)再次耐藥（PFS=10.1個(gè)月），如：C797S突變，如果C797S與T790M呈反式構(gòu)型（兩個(gè)突變在兩條不同染色體上），則三代TKI聯(lián)合一代TKI可以有效控制，如果C797S與T790M呈順式構(gòu)型（兩個(gè)突變在同一條染色體上），蛋白結(jié)構(gòu)變化會更大，此時(shí)無論三代還是一代與三代聯(lián)合都不敏感。不過第四代EGFR-TKI──EAI1045聯(lián)合愛必妥在EGFR19號外顯子缺失、T790M、C797S突變共存的小鼠實(shí)驗(yàn)上表現(xiàn)出很高的有效率，但在人體的效果還有待研究。
一些病人在檢出19號外顯子缺失時(shí)直接用三代TKI，之后出現(xiàn)的耐藥突變往往也是C797S，這時(shí)候再用回一代TKI是有效的。 |
|
|
