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時間：2017-05-02 作者：海得康 AZD9291，是一種口服的小分子第三代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，能同時對付非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M）。對于易瑞沙、特羅凱及凱美納等一代EGFR靶向藥耐藥的，9291的有效反應率約為71-75%，中位耐藥期為9-10個月。一 服用前后注意事項服用時間：飯前空腹一小時。二副作用的處理:副作用可耐受的情況下，可無需藥物干預。1、常見便秘或腹瀉。便秘可口服莫沙比利增加腸蠕動。口服褔松或杜密克，兩種均為比較安全藥物，可將腸道內食物稀釋軟化潤滑，有利于順利排便。排便困難可使用開塞露或甘油灌腸劑。2、惡心或嘔吐，可服藥前口服胃復安或嗎叮嚀。發生食道炎要去醫院就診。3、乏力或體重減輕，部分會出現肌肉酸痛的情況，減少活動，靜養，適當調整營養結構。其他副作用根據指標對癥處理，或及時就診。劑量換算：臨床量/原料藥版為80mg：96mg，輔料比例為1:4,輔料為高精度醫用淀粉。即標準劑量：原料藥為96mg/天/次。9291的最大耐受劑量未知，但建議最高劑量不超過180mg每天，最低有效劑量是40mg每天。如有骨轉或腦轉的，需要聯合184或804用藥的，9291需減量使用，建議減量為40-50毫克每次每天。裝藥方法：1、工具：精確到0.001毫克的電子克重計，空膠囊，輔料，干凈的吸管（45度角裁開）2、清水洗凈手；3、克重計稱出膠囊重量，將膠囊拆開，用吸將藥裝入膠囊后再稱重，計算出藥的重量（總重-膠囊重）。4、裝好膠囊，干燥、密封常溫陰涼處保存。l2014-3-18 19:00 上傳l點擊文件名下載附件說明：阿斯利康的AZD9291，是一種口服的小分子第三代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，能同時對付非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M）。 AZD9291與WZ4002和CO-1686一樣，也是基于嘧啶骨架，但有所區別，AZD9291對EGFR野生的腫瘤細胞也有一定的殺傷力（表現在腹瀉，皮疹等副作用方面會比WZ4002和CO-1686大一些，但相對易瑞沙和特羅凱要小的多）。 翻譯的一篇內容： 歐洲臨床腫瘤協會年會概述詳細表述了（經AZD9291臨床試藥的）數據，該數據招募27名病患，其中6名病患接受了3個不同劑量的增量用藥，9名病患為T790M陽性。 就安全性而言，最常見的不良事情為等級1，包括等級最強的1級腹瀉和劑量在20，40，80MG時皮疹毒性。 腹瀉及皮疹也是易瑞沙和特羅凱的常見毒性，就有效性而言:1）劑量在20MG時，6名病患中有2名給出了一個部分反饋（反饋有效），而他們兩者經確認為T790M陽性。2）劑量在40MG時，6名病患中有2名給出2個不確定的部分反饋，他們的T790M狀態暫不清楚。3）劑量在80MG時，尚沒有數據提供。增量試驗仍在進行中，T790M陽性擴增病員也在招募中。 阿斯利康的AZD9291的反饋數據包括2條已經確認的部分反饋，這兩天反饋基于第一階段（20MG/每天），這兩名病人為非小細胞肺癌且T790M變異。另2條不確定的反饋基于40MG的劑量（T790M狀態未知） 目前，27名病人已經接受了20，40和80MG的劑量（N=18）和T790M陽性擴增組群（N=9），并且沒有報告有劑量限制毒性產生。這一增量試驗及T790M陽性擴增的人員招募仍在進行中。 這兒有一個外國肺癌病人服用160mg AZD9291每天的劑量，發生嚴重腹瀉，腹絞痛、乏力和體重減輕。 在沒有進一步的詳細數據前，初步的建議是：AZD9291單藥，從40mg每天一次開始，如果一周后，耐受良好，加量到80mg每天。AZD9291單藥與其它藥聯用，使用40mg每天的劑量。 補充說明：AZD9291的最大耐受劑量未知，估計大于160mg每天，最低有效劑量是20mg每天，對于具體的病人，個體差異很大，藥物代謝情況也不一樣，個體的最佳劑量需要靈活調整。體外腫瘤細胞試驗顯示，AZD9291的耐藥時間比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。相關臨床試驗（目前一共有16個試驗，三個已經完成 ）：有效緩解率為63%,疾病控制率為95%，無進展生存期未知。臨床數據顯示，AZD9291能入腦。主要副作用：皮疹（包括痤瘡）56%，其中80mg組為60%，160mg組為52%，；腹瀉49%，其中80mg組為40%，160mg組為59%；皮膚干燥21%；口腔炎21%；搔癢18%；乏力12%；肺炎癥狀3人，均在80mg組，1名經治療后完全恢復，1名繼續治療中，1名沒有相應治療，正常服藥中；以上副作用均未達3級以上。血小板減少癥12%，其中3級以上1人（2%）。 現已上市的EGFR抑制劑，有包括美國境內的鹽酸厄洛替尼（特羅凱）和阿法替尼（Giotrif），美國境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有兩個與眾不同的特點。首先，新藥有抗EGFR突變和T790M點突變活性。T790M點突變與60%的患者EGFR抑制劑耐藥相關。199名參與I期臨床試驗患者中，89名患者已被證實有T790M點突變。這89名患者中，64%的患者AZD9291治療有效。美國食品和藥物管理局批準授權可在那些首次使用EGFR抑制劑及明確T790M點突變的EGFR陽性NSCLC患者中使用該新藥。這也是正在進行的AURA試驗（NCT01802632）的目標人群。其余患者中，43名患者沒有T790M點突變。他們的藥物治療有效率相當低，只有23%。但是事實是，這些藥物治療效果表明，相較其他EGFR抑制劑，新藥是有效且具有抗突變活性的。此外，部分患者很可能是再次應答者。厄洛替尼和其他藥物中也出現了這種現象，患者開始對藥物耐藥，但繼續服藥后，再次出現藥物治療效果。第二，相比目前其他藥物來說，AZD9291靶向性更強。它只針對性抑制腫瘤EGFR，而不會影響皮膚和其他器官，避免了皮疹或痤瘡的發生。這說明AZD9291毒性較低。加利福尼亞山景帕洛阿爾托醫學基金會癌癥研究所主管、ASCO當選主席、Peter Yu博士表示，相比其他藥物，AZD9291中EGFR抑制劑典型不良反應，如：腹瀉和皮疹，不常見且更溫和。注意事項：（1）皮疹、腹瀉和口腔炎等副作用的處理辦法參考特羅凱、易瑞沙等藥的副作用處理辦法。（2）間質性肺炎（ILD）、呼吸困難（SOB），請咨詢專科醫生，進行激素治療。（3）血小板減少癥，服藥第一周后去檢查一下血常規，以后每月檢查一次。可用藥物：重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重組人紅細胞生成素(rhEPO)和白介素-11，嚴重者需輸入血小板。（4）應避免使用強的CYP3A4抑制劑（阿扎那韋[atazanavir]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韋 [indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韋 [nelfinavir]，利托那韋[ritonavir]，沙奎那韋[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和CYP3A4誘導劑（利福平[rifampicin]，利福布丁 [rifabutin]，利福噴丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，糖皮質激素藥物（強的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥 [phenobarbital]和圣約翰草等），以及避免使用強的CYP2D6抑制劑，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕羅西汀, 氟西汀等。CYP3A4抑制劑和CYP2D6抑制劑可能會增加血藥濃度，加大副作用。CYP3A4誘導劑可能會降低血藥濃度，影響治療效果。如果不可避免同時使用這些藥物，請相應調整服藥時間和劑量。AZD9291無效或者耐藥后策略：出現獲得性耐藥突變，比如C797S突變。應對策略：C797S突變四種情況：1、存在T790M和C797S突變，在不同的染色體上，形成反式結構。采用9291聯合第一代EGFR-TKI。2、存在T790M和C797S突變，在同一染色體上，形成順式結構。目前沒有靶向藥物可用，只有考慮化療等其他方法。3、只有C797S，沒有T790M、EGFR突變，可以重回第一代EGFR-TKI這是最理想的結果，TKI輪回，實際上最新研究結果表明EGFR19外顯子缺失突變的患者才有這種可能。4、EGFR21外顯子L858R替代突變的患者，9291耐藥后出現EGFR21L858R、T790M、C797S三種突變共存的情況。這時候細胞系體外試驗表明EA1045聯合愛必妥有效果，但人體臨床試驗還沒有開展，不知未來如何。出現旁路激活，比如MET擴增或者MET14外顯子跳躍突變。應對策略：9291聯合MET抑制劑（克唑替尼、184、280），擴增倍數臨床試驗設定的是5倍，低于5倍擴增低效或者無效，另外，只有MET14外顯子突變才能受益于MET抑制劑。 組織學類型改變，比如腺癌向小細胞肺癌轉化。應對策略：9291聯合依托泊苷（VP16）。下游通路激活，比如KRAS、PI3K、mTOR的激活。應對策略：9291聯合相應的下游通路抑制劑。第三代EGFR-TKI耐藥機制非常復雜，具有高度異質性，并且患者此時已經經過多重治療，身體條件、免疫力都較差，而進化和藥物選擇壓力逼迫腫瘤惡意進化，維持EGFR信號通路的活躍，而且不同機制還不是循序漸進的發生，可能一擁而上，往往充滿敵意。9291耐藥后，突變復雜，最好做耐藥基因檢測，明確突變后針對性用藥。外周性水腫：每天適當有氧活動，如果水腫嚴重，可使用呋噻米片聯合螺內酯片，二藥劑量和比例咨詢專科醫生。 |
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