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時間：2017-05-02 作者：海得康 奧希替尼的“搖籃” 肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，在中國肺癌的發病率及死亡率均處于第一位。根據WHO/IARC數據，全球肺癌發病率約23.1/10萬，中國約36.1/10萬，全球肺癌死亡率約19.7/10萬，中國約32.5/10萬。肺癌的發病率及死亡率呈現迅猛增長的態勢，根據GLOBOCAN 2012預測，至2035年，全球肺癌發病人數將達到332萬，死亡人數達到295萬，中國發病人數達130萬，死亡達124萬【1】。可以看出肺癌的死亡人數直逼發病人數，迫切需要尋找新的安全高效的治療肺癌的藥物，控制肺癌對人類健康的巨大威脅。 世界衛生組織根據肺癌生物學、治療及預后把肺癌分為兩個主要類型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上。在精準醫療時代的背景下，NSCLC已進入分子分型時代，肺癌是治療靶點研究最深入，靶向治療最復雜的惡性腫瘤，正是這些靶向藥物的不斷進展，為患者帶來了生的希望。 表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC患者中最常見的基因突變，主要是外顯子19中的缺失（45%的患者中的Exon19del [存在LREA序列保守缺失]）和外顯子21中的突變（40%的患者中的L858R）。兩種突變導致酪氨酸激酶結構域激活，并且兩種突變的存在能預測表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的獲益【2】。因此，這些突變也被稱作EGFR敏感突變。10%的白人和高達50%的亞洲患者中發現這些EGFR敏感突變。FDA批準EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）作為一線治療存在EGFR敏感突變的轉移性非鱗狀細胞癌患者，大大提高了EGFR敏感突變患者的總生存期。 臨床治療過程中，出現耐藥是很常見卻又讓腫瘤學者非常棘手的問題，也是腫瘤患者最關心的問題之一。多數存在EGFR敏感突變的患者在約9至13個月酪氨酸激酶抑制劑治療后對厄洛替尼（或吉非替尼）有耐藥性【3】。研究表明，EGFR 20號外顯子發生T790M突變與酪氨酸激酶抑制劑治療獲得性耐藥性相關，約三分之二的患者的耐藥由T790M突變引起，而T790M突變也可發生在先前未接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者。 那么，針對EGFR敏感突變的患者，EGFR-TKI治療后出現T790突變而耐藥的患者，該如何治療？ 奧希替尼的”誕生” 通常，抗腫瘤藥物從開始臨床試驗，到FDA批準上市平均耗時約10年。而為了滿足耐藥NSCLC患者的臨床用藥需求，TAGRISSO™ (osimertinib)，在2015年11月13日獲得FDA加速批準，用于治療EGFR-TKI治療時或治療后出現進展的EGFR T790M突變陽性的轉移性NSCLC患者。從臨床試驗到上市許可，奧希替尼僅用兩年半的時間，是阿斯利康史上研發速度最快的新藥項目。 在中國，泰瑞沙®（甲磺酸奧希替尼片）被CFDA列入優先審評名單，并進入快速審批通道，2017年3月獲得上市批準，用于既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。從受理到獲得上市申請批準，奧希替尼僅用了7個月的時間，速度之快甚至超出了阿斯利康自身的預期。 奧希替尼也已在歐盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亞、韓國等多個國家和地區獲得批準上市，適應癥與我國批準適應癥相同。 奧希替尼的誕生是肺癌藥物治療史上的里程碑，為晚期NSCLC患者帶來希望。 奧希替尼的作用機制 研究發現，第一代EGFR TKI治療過程中T790M突變的出現，使酪氨酸激酶端第790位氨基酸從蘇氨酸Thr變為甲硫氨酸Met，導致ATP結合區域的側鏈空間結構增大，出現位阻現象，阻礙了TKI與EGFR的結合，從而導致耐藥【4】。 第三代EGFR TKI奧希替尼針對T790M突變位點的設計，使其可以與EGFR敏感突變和T790M突變位點結合，從而對EGFR及T790M位點突變均有抑制作用【5】。 奧西替尼的關鍵性臨床研究 AURA【6】 AURA試驗（NCT01802632）是一項開放性、劑量爬坡I 期臨床試驗，是AZD9291的首次人體試驗，評估AZD9291在既往接受過EGFR-TKI治療后疾病進展的晚期肺癌患者中的耐受性、安全性及藥代動力學特征，同時初步評估抗腫瘤活性。 試驗共納入253例患者，31例患者納入劑量遞增階段，分別接受單次給藥20mg-240mg共5個劑量組的劑量爬坡試驗，5組均未見劑量限制性毒性反應；222例患者納入劑量擴展階段，分別接受5個劑量組（20mg，15例；40mg，52例；80mg，84例；160mg，57例；240mg，14例）連續給藥試驗，最常見的不良事件為腹瀉、皮疹、惡性、食欲下降。結果提示，AZD9291在既往EGFR-TKI治療后進展的EGFR T790M突變的肺癌患者中有較高活性，且安全性高。 AURA 2【7】 AURA2試驗（NCT02094261）是一項多中心，開放性，單臂II 期臨床試驗，評估AZD9291在既往接受過EGFR-TKI治療后疾病進展的EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性（IIIB/IV期）NSCLC患者中的安全性及有效性，無癥狀，穩定的中樞神經系統（CNS）轉移患者也納入試驗。 患者口服80mgAZD9291，每天一次。試驗共篩選472例患者，最終納入210例患者，199例患者進入有效性評估數據集，中位隨訪時間為13個月。試驗中經過研究者觀察到臨床獲益，則疾病進展后仍可繼續使用AZD9291，116例患者在影像學進展后仍存活，其中77例（66%）患者進展后繼續服藥。數據截止（2015.11.01）時，ORR為70%（95% CI，64-77），其中完全緩解（CR）患者6例（3%），部分緩解（PR）患者134例（67%）。中位PFS為9.9個月（95% CI，8.5-12.3），6個月無疾病進展比例為71%（95% CI，64-77）,9個月為56%（95% CI，49-63）,12個月為44%（95% CI，37-51）。 最常見的3到4級不良事件為肺栓塞（7例，3%），心電圖QT間期延長（5例，2%），中性粒細胞減少（4例，2%），貧血，呼吸困難，低鈉血癥，丙氨酸轉氨酶升高，血小板減少（均出現3例，1%），嚴重不良事件發生52例（25%），其中11例（5%）研究者判斷可能與ADZ9291有關。 基于以上兩個試驗，由于奧希替尼用于EGFR T790M突變陽性的NSCLC治療的療效非常確切，促成了美國FDA在2015年11月13日以加速批準的方式批準了該藥物，且被并寫入NCCN NSCLC 2016 V2版指南。 AURA17【8】 AURA17（NCT02442349），是一項開放、單臂II 期臨床研究，在東亞人群中進行，共納入171例患者，其中中國患者148例，評估AZD9291在既往EGFR-TKI治療進展且EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效及安全性。 BICR確認的ORR和DCR分別為60%和88%。中位DOR和PFS還未達到。3度及以上的不良反應（AE）發生率很低，未發現新的AE。這個結果與AURA2的全球II期研究結果相似，證實了在東亞人群中的療效及耐受性。 AURA 3【9】 AURA3試驗（NCT02151981）是一項國際多中心，開放性，隨機設計的III 期臨床試驗，納入一線EGFR-TKI治療后進展，T790M突變陽性的晚期NSCLC患者，包括EGFR-TKI敏感和T790M耐藥突變。患者隨機以2:1比例分別接受osimertinib（80mg，每日一次），或培美曲塞+卡鉑/順鉑的化療，每三周為一周期，共六周期治療。試驗共納入419例患者，其中中國患者48例。 Osimertinib較化療組顯著延長中位PFS，提高ORR，其中CNS轉移的144例患者的中位PFS也顯著長于化療組，且osimertinib組3度及以上不良事件發生率明顯低于化療組（23% VS 47%）。 結果顯示，針對EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者，奧希替尼顯著優于鉑類-培美曲塞化療方案，且腦轉移患者獲益顯著。 ASTRIS【10】 ASTRIS試驗（NCT02474355）是一項國際多中心，開放性，真實世界的臨床研究，評估單藥用于經EGFR-TKI治療后的EGFR T790M突變的晚期或轉移性NSCLC的安全性及有效性，主要終點為總生存期（OS）。本試驗2015年5月開始入組，計劃納入3515例患者，目前正在入組中，計劃2019年8月完成。 FLAURA【11】 FLAURA試驗（NCT02296125）是一項多中心，開放性，隨機設計的III 期臨床試驗，比較AZD9291一線與標準EGFR-TKI（厄洛替尼和吉非替尼）治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的有效性及安全性，主要終點為PFS。本試驗2014年10月開始入組，計劃納入530例患者，目前入組已經完成，試驗還在繼續進行中。湖北唯一臨床試驗點為中南醫院腫瘤放化療科。 |
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