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時間：2017-04-28 作者：海得康 什么是肺癌的免疫治療？ 從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經有很長歷史，形式也是多種多樣。最廣義來說，任何能影響免疫系統功能的療法都是免疫治療。目前發現化療，放療，靶向藥物，其實都能影響免疫系統。 由于“免疫療法”概念的興起，現在社會上亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法，給患者帶來極大困惑： 肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？ 大家現在談的免疫治療，分為兩大類： 1：主動免疫。藥物作用于免疫系統本身，增強患者自身抗腫瘤免疫能力。免疫檢驗點抑制劑，比如PD1抑制劑，PDL1抑制劑，屬于這一類。 2：被動免疫。療法以免疫機制為基礎，但并不直接激活患者自身免疫系統。外源輸入免疫細胞的療法，比如CAR-T，TCR-T等，屬于這一類。 主動免疫和被動免疫都有成功的案例，也都有很多的研究。 目前，被動免疫對肺癌還沒什么辦法。無論給患者輸入什么樣的免疫細胞，都還沒有客觀證明能有效控制腫瘤。 因此，談起肺癌的免疫治療，目前就是指主動免疫療法。再具體點，就是免疫檢驗點抑制劑（PD1，PDL1，CTLA4抑制劑等）。
EGFR突變肺癌患者應該用免疫療法么？ 肺癌不是一類疾病，而是很多亞型的組合，它們有著不同的細胞特性，不同的基因突變，不同的推薦治療方式。 從藥物使用層面，EGFR突變患者很多其它患者幸運，因為他們多數適合使用靶向藥物，比如易瑞沙，效果不錯。免疫療法的出現，給以往不適用靶向藥物的肺癌患者帶來了新的希望。 但正在使用靶向藥物的EGFR突變患者也想知道：我們應該用免疫療法么？ 目前的答案是“不推薦”。 根據目前已有的研究數據，無論是PD1抑制劑還是PDL1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中效果不佳，患者并無顯著獲益。
目前免疫療法應用的最大挑戰？ 主要是如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群。 癌癥治療必須以患者為中心，關注治療的整體價值，關注治療的效價比，避免過度治療。 無論歐美還是中國，目前免疫療法只對一小部分肺癌患者有效，整體有效率不到20%。由于免疫療法非常昂貴，如何避免80%無法從中受益的患者浪費金錢和時間，是政府，醫生，患者都面臨的巨大挑戰。 為此，有兩方面必須大力投入和發展： 1：開發有效的“療效預測標志物”。目前最常用的預測指標是PD-L1蛋白的表達，很多研究發現PD-L1表達高的腫瘤，對現有免疫療法響應率較高，可以從20%提高到50%左右。但這一個標志物是不夠的，因為有PD-L1陽性腫瘤不響應免疫療法，也有PD-L1陰性腫瘤響應。 2：發展腫瘤藥物治療的“價值評分系統”。對患者的治療，不止要考慮療效，還要考慮患者經濟能力、個人意愿、醫療保險覆蓋情況等。只有聚焦治療的綜合價值，才能為患者提供“最適治療”。 整體目標，是通過開發新的預測標志物，選擇最可能從免疫療法受益的患者，更好地實現腫瘤治療整體價值策略。
免疫療法有毒副作用么？ “是藥三分毒”，這句話對免疫療法依然適用。大家多關注免疫療法的效果，忽略了它的安全性問題。誠然，免疫療法的副作用相對比較小，但不代表沒有，對于某些患者，可能非常嚴重。 它能發生在身體各個部位，包括肺炎、結腸炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲狀腺異常等，還包括危險性極高的致死性心肌炎、急性間質性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等。在臨床試驗中，甚至有人因為副作用而去世。 隨著免疫療法的廣泛使用，另一個意想不到的副作用開始浮出水面：小部分患者接受免疫治療后，腫瘤不僅沒縮小，還出現了加速進展，腫瘤生長速度達到治療前的兩倍以上！ 生物體非常復雜，對免疫療法的毒副作用才剛剛開始了解。這給醫生和患者都敲響了警鐘：免疫療法能幫助很多人，但它不是所有人的救命稻草。 因此，大家不能盲目嘗試免疫療法，必須在有經驗醫生的指導下使用。對于身體狀態不好的患者，年齡大于65歲的患者，要尤其小心，隨時監控毒副作用。
免疫療法也會出現耐藥么？ 和靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優勢之一，就是療效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，歐美20%左右的晚期患者能實現臨床治愈，成為“超級幸存者”，這是免疫療法帶來的生命的奇跡。 很多人因此誤解，免疫療法不會出現耐藥性。 這是不對的。免疫療法的耐藥性也是很大的問題，是研究的最前沿熱點。 和靶向藥物很類似，免疫治療的耐藥也可以分兩大類： 1：原發性耐藥。腫瘤對免疫療法毫無反應，甚至變的更糟糕。這就像沒有EGFR突變的肺癌，使用EGFR靶向藥物易瑞沙毫無效果。 2：獲得性耐藥。腫瘤本來響應免疫療法，但一段時間后，由于腫瘤細胞發生改變，再次躲避免疫系統追殺，出現復發。這就像很多EGFR突變患者使用易瑞沙，開始效果非常好，但1年左右，會由于出現新的T790M突變而耐藥。 對抗這兩種耐藥，策略是不同的。 對原發性耐藥，需要研究這些腫瘤免疫逃逸的其它分子機制，實現精準醫療。目前的PD1抑制劑只對小部分患者有效，說明多數肺癌使用別的通路逃脫免疫系統。如果能找到，就能給這些患者帶來新的藥物。就像當年從一些使用易瑞沙無效的患者中，發現攜帶另一種ALK基因突變，從而開發了ALK靶向藥物，給這些“易瑞沙耐藥”患者帶來了福音。 對獲得性耐藥，則需要研究腫瘤在治療前和治療后發生了什么變化。腫瘤一開始有響應，說明走對路了，但癌細胞是進化大師，會想方設法改變自己，適用新環境，包括被藥物激活的免疫系統。通過了解腫瘤使用了什么別的方法來逃避本來有效的免疫攻擊，才能開發出新的藥物，或者新的組合療法。 和癌癥對抗，就是一場貓抓老鼠的游戲。 |
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