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時(shí)間：2017-04-28 作者：海得康 無(wú)論是化療或是靶向治療，雖然可以改善PFS，但都將面臨無(wú)法控制的問題。現(xiàn)在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長(zhǎng)期的生存或者根治，如果能將靶向治療和免疫治療聯(lián)合的話，很可能會(huì)使更多的患者完全根治，這是最主要的目的，也是將來的研究方向之一。 未來的問題很復(fù)雜，面臨著兩個(gè)重要的問題： 第一，耐藥存在著時(shí)間與空間的多樣性，即所說的異質(zhì)性。在治療中如果出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，活檢部位不同則發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制可能也不同，這是空間異質(zhì)性。時(shí)間異質(zhì)性，例如今天進(jìn)行活檢，過幾天化療之后再活檢，很可能耐藥機(jī)制也發(fā)生改變。液體活檢可能是這個(gè)問題的解決方法，因?yàn)椴还苁呛畏N多樣性，都會(huì)進(jìn)入血液，通過血液檢測(cè)可能是好的方法。 第二，我們認(rèn)為當(dāng)前對(duì)耐藥機(jī)制的了解非常清晰，但這些耐藥機(jī)制之間是相互重疊的。例如，T790M突變是主要突變，占50%左右，與C-Met擴(kuò)增之間是有重疊的。這解釋了三代藥物如AZD9291為何不是100%有效，因?yàn)門790M突變的患者合并有C-Met擴(kuò)增，只針對(duì)T790M突變的藥物治療無(wú)法抑制C-Met通路。這種重疊可能需要進(jìn)行全基因組測(cè)序才能解決，每進(jìn)行一步都需要進(jìn)行全基因組測(cè)序，只了解一條通路是不行的。 對(duì)于這些問題，一種選擇是將下一代TKI直接用于一線治療。在歐洲肺癌大會(huì)上報(bào)告，AZD9291在一線使用的時(shí)候PFS已經(jīng)達(dá)到19.3個(gè)月，比一代藥物的兩倍還要長(zhǎng)。 此外，我們應(yīng)該向內(nèi)科學(xué)習(xí)，在抗感染的例子中有些微生物單藥可以解決問題，但是有些需要聯(lián)合用藥，如乙肝病毒用單藥可以控制的很好，HIV和結(jié)核桿菌單藥很快就產(chǎn)生耐藥。2014年的JO25567研究是厄洛替尼±貝伐珠單抗一線智力EGFR突變NSCLC的II期研究，結(jié)果得到非常長(zhǎng)的PFS，OS有一些改善。2015年JMIT研究是突變陽(yáng)性患者一線使用化療聯(lián)合TKI，結(jié)果也得到PFS很好的改善。 無(wú)論是化療或是靶向治療，雖然可以改善PFS，但都將面臨無(wú)法控制的問題。現(xiàn)在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長(zhǎng)期的生存或者根治，如果能將靶向治療和免疫治療聯(lián)合的話，很可能會(huì)使更多的患者完全根治，這是最主要的目的，也是將來的研究方向之一。 總結(jié) 新型高選擇的新一代TKI為承載驅(qū)動(dòng)基因突變（包括耐藥突變）的肺癌提供更有效、安全的治療。抗C-Met聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)C-Met旁路激活的耐藥患者提供另一治療選擇。由于天然的生存選擇壓力和個(gè)體惡性腫瘤的異質(zhì)性，導(dǎo)致TKI耐藥可能是一個(gè)普遍存在的復(fù)雜現(xiàn)象，值得我們進(jìn)一步去探索更新、更全面的檢測(cè)手段了解腫瘤（治療前、耐藥后），進(jìn)而選擇合適的治療手段。 |
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