1、腫瘤免疫治療背景介紹
2013年《科學》雜志將腫瘤免疫治療評列在了該年度十大科學突破首位位置。自此，有關腫瘤免疫治療的臨床試驗進展、并購和融資的新聞層出不窮。不同于以往直接靶向腫瘤細胞或者通過控制血管生長試圖餓死腫瘤的靶向治療藥物，腫瘤免疫治療是通過調節腫瘤微環境、固有免疫系統和靶向T細胞，最終依靠自身免疫系統來清除腫瘤。
如果把1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，算作腫瘤免疫治療的開端。那么直到2011年Anti-CTLA-4抗體藥物Ipilimumab在美國被批準上市用來治療惡性黑色素腫瘤，才真正意義上拉開了腫瘤免疫治療的序幕。2014年Anit-PD-1單抗迎來收獲季，默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo相繼在美國上市，顯著的治療效果使二者迅速攬下黑色素瘤（Keytruda/Opdivo）、NSCLC（Keytruda/Opdivo）、頭頸癌（Keytruda/Opdivo）、腎細胞癌（Opdivo）和經典型霍奇金淋巴瘤（Opdivo）五個適應癥。2017年伊始，Opdivo第六大適應癥膀胱癌也被FDA批準，Keytruda用于一線和二線治療晚期或轉移性尿路上皮癌的sBLA也同時被FDA受理，并被雙雙授予優先審評資格。在剛結束的2016財年，Keytruda和Opdivo的銷售額分別達到14.02和45.94億美元。盡管PD1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點抗體在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功，但是在在更多常見腫瘤（比如：乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌）臨床中的有效響應率仍然極為有限，僅在20%左右甚至更低。由于腫瘤免疫調節是一個極其復雜的過程，不可能僅通過一個免疫抑制信號通路的抑制就實現廣泛的治愈效果。治療過程中，其他免疫抑制通路的代償性增加、腫瘤細胞的自身突變，都會導致原有藥物的失效。
無論PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制通路還是激活T細胞的OX40等通路的治療性抗體，發揮作用的前提是：病人體內必須有足夠的針對腫瘤細胞的特異性T細胞這個重型武器。當病人體內因免疫耐受或腫瘤發生逃逸突變，缺少有效的特異性T細胞時，上述抗體便無法扣動扳機，誘發潛在的特異性T細胞對腫瘤細胞進行攻擊。因此除了通過直接調節T細胞活性和通過調節腫瘤微環境來最大發揮T細胞的作用外，如何調節人體免疫系統持續追蹤腫瘤細胞，并不斷產生特異性T細胞也成為研究的重要關注點。
2、腫瘤免疫治療思路
為提高腫瘤治療效果，可謂八仙過海各顯神通，多種策略涌現而出。根據圖1中的展示，人體對抗腫瘤的終極武器就是特異性T細胞。所以要想在Anti-PD1/PD-L1等免疫檢查點抗體扣動扳機時能瞄準并殺掉腫瘤細胞，就必須保證體內有足夠的特異性T細胞。理想的抗腫瘤免疫治療的核心便是：提供抗腫瘤武器彈藥（特異性T細胞），及時運輸到合適的場地（腫瘤微環境）并扣動扳機（Anti-PD1/PD-L1抗體）殺掉腫瘤細胞（圖1）。Professor K.Dane Wittrup 及合作伙伴在2016年《Nature Medicine》發文采用A (tumor-antigen-specific antibody), I (MSA–IL-2), P (anti-PD-1) and V (amphiphile–vaccine)四種免疫調節藥物聯合治療手段，可有效調動體內免疫系統。在黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌三種具有強烈免疫抑制作用小鼠腫瘤模型中，采用AIPV治療方式，發現三種腫瘤模型中大約75%的腫瘤被完全清除，六個月后再次將相同腫瘤細胞注入小鼠體內，腫瘤細胞很快被小鼠免疫系統清除。這對于以難治愈的有強烈免疫抑制的實體瘤的免疫療法是一個重要突破（doi:10.1038/nm.4200）。
2.1 直接補充抗腫瘤彈藥
很多腫瘤患者治療失敗的主因就是體內缺少針對腫瘤細胞的特異性T細胞，因此簡單有效的直接補充特異性T細胞就成為一種順其自然的策略，主要有CAR-T細胞治療和bispecific antibody兩種方式。
Bispecific antibody因自身的結構優勢，可以作為連接器，把T細胞特異性引導到腫瘤細胞處，通過Anti-CD3抗體部分誘發T細胞對腫瘤細胞進行殺傷。現在已有兩個產品上市：2009年第一個產品Catumaxomab上市（又被成為三功能抗體），Catumaxomab是小鼠和大鼠抗體雜交抗EpCAM/CD3抗體，治療惡性腹水患者；2014年12月，Amgen的Blinatumomab（商品名：Blincyto）上市，用于治療費氏染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病。但是由于適應癥人群較少，銷售額也不太理想。盡管如此，作為T細胞的主要引爆器的CD3靶點，在目前腫瘤領域bispecific antbody的整個研發管線中占據了約60%的比例。K.Dane Wittrup 在2007年參與創立的Adimab公司憑借其酵母篩選平臺和親和力成熟平臺，可以快速篩選通用輕鏈型bispecific antibody。依靠自身一流的技術，Adimab并同默沙東、諾華、百健，GSK、禮來、信達等多家一流公司簽訂了bispecific antibody領域合作協議。
另一種更直接補充彈藥的方式便是CAR-T細胞治療，CAR-T自問世之初便成功吸引眾多眼球，盡管kite 已于2016年12月就其CAR-T療法項目KTE-C19向FDA提交了上市注冊申請。但是近期，Juno決定終止JCAR015這個先導項目，主要是由于超出預期的毒性，導致5例病人因出現腦水腫或腦腫脹而死亡。聯想到去年諾華解散細胞治療團隊，似乎對CAR-T細胞治療的預期有所下降。 2017年初《Science Translational Medicine》雜志首次報道了universal CAR19 (UCART19) T cells 在治療B-ALL（refractory relapsed B cell acute lymphoblastic leukemia）中的應用，并取得了預期的效果。UCART19不但克服了現有不同病人只能使用自身T細胞的局限性，而且敲除CD52和引入CD20既提高了療效又為可能發生的副作用做了預防措施（Sci. Transl Med.9.eaaj2013（2017））。
2.2調節固有免疫系統，自主生產抗腫瘤彈藥
在抗腫瘤免疫中，首先需要人體固有免疫系統對腫瘤細胞進行識別并呈遞給獲得性免疫系統，才能產生腫瘤特異性T細胞（圖1）.如果能有效激活體內固有免疫，通過固有免疫來監視腫瘤細胞，并迅速反饋給獲得性免疫系統，這不僅可以保證體內有持續足夠的特異性T細胞，而且將使突變的腫瘤細胞也無處可藏。作為人體固有免疫系統和獲得性免疫系統銜的主要環節，巨噬細胞和DC抗原呈遞細胞獲得了重點的關注。
Forty-seven公司研究發現，使用CD47抗體在治療后的小鼠再次接種腫瘤后，表現出了類似腫瘤疫苗的免疫記憶特點（圖2）。說明使用CD47抗體后通過吞噬作用后的抗原呈遞，重新激活T細胞，是不容質疑的事實。雖然目前相關現象僅僅在小鼠身上得到了體現，假如此理論在人體內可以重現，那么CD47抗體和Anti-CTLA-4及PD-1抗體的聯合使用將非常值得期待。
DC細胞作為更專職的抗原呈遞細胞，一直是腫瘤疫苗的首選。作為FDA唯一批準的前列腺癌癥DC細胞疫苗——Provenge的成功上市，也算DC腫瘤疫苗開天辟地的一件大事。但是由于商業模式以及個體用藥的不便利，Provenge的開發商Dandreon隨后不久宣布破產。幾經周折之后在2017年初，被三胞集團以約8.2億美元收入囊中。作為先驅的Dandreon公司算不上成功，但是Progenge卻給DC細胞的研究帶了巨大的信心。除了直接用于疫苗，未來同細胞因子IL-2、IL-15、IL-7等細胞因子、TLR激動劑、甚至CTLA-4、PD-1/PDL1等免疫檢查點抗體的聯合使用才是DC疫苗更大施展空間之處
2.3 腫瘤微環境調節
根據圖1所示，無論是直接補充特異性T細胞，還是通過固有免疫系統的調節來使人體持續產生特異性T細胞，只有T細胞有效遷移到腫瘤部位，并且在腫瘤微環境中仍然維持活性，才能有效的清除腫瘤細胞。而極其狡猾的腫瘤組織，也精心設計了屏蔽T細胞和讓T細胞失能的微環境，以此來維持自己的存活。因此提高T細胞向腫瘤部位的遷移，和營造適合T細胞發揮作用的腫瘤微環境，成為能否清除腫瘤細胞最后必不可少的主要環節。為了實現這一目的，多種治療策略被開發，如:可以通過CXCR4或者VEGF/VEGFR等抑制劑來提高T細胞向腫瘤組織的遷移；此外IDO、CXCR2等抑制劑也可以通過對微環境的調節提高CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑的作用。
3、腫瘤免疫治療的未來——聯合治療
在對抗腫瘤的過程中，聯合治療策略已成為共識，其中PD-1/PD-L1抗體同靶向藥物的聯合使用已經體現出了良好的效果。為了讓更多人的腫瘤患者可以享受到腫瘤免疫聯合治療帶來的福音，我們首先必須更多的了解聯合治療的免疫學基礎，在深入了解腫瘤免疫中固有免疫以及獲得性免疫發生的機制，才能設計出針對不同病人的差異化治療方案或者針對同一類疾病的通用化策略。
