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埃克替尼（Icotinib）是一種高效特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由我國(guó)浙江貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)，2011年在我國(guó)上市，用于治療既往接受過至少1個(gè)化療方案失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。給藥方式為口服。

實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：埃克替尼在我國(guó)的上市是基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心3期臨床試驗(yàn)ICOGEN的研究結(jié)果。一共有400名既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者參與研究，，旨在評(píng)價(jià)埃克替尼對(duì)比吉非替尼治療患者的療效和安全性。

給藥方案：患者按1：1隨機(jī)接受�？颂婺崞�125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次給藥

療效：結(jié)果顯示，�？颂婺峤M患者的無(wú)進(jìn)展生存期PFS較吉非替尼組延長(zhǎng)約1/3（4.6個(gè)月vs 3.4個(gè)月）

安全性：總體不良反應(yīng)發(fā)生率（61% vs 70%，）及腹瀉發(fā)生率（19% vs 28%）均明顯低于吉非替尼組。這說明�？颂婺岬寞熜Ш桶踩�性與吉非替尼相當(dāng)甚至更優(yōu)。

以上3種靶向藥物是針對(duì)EGFR19號(hào)外顯子或者21號(hào)外顯子突變的NSCLC患者，但是其他位點(diǎn)突變（比如L861Q，G719X，S768I等）的患者效果有限，這時(shí)候可以考慮用二代阿法替尼進(jìn)行治療。

（4）阿法替尼

阿法替尼是一種阻斷EGFR信號(hào)的藥物。2013年，被FDA批準(zhǔn)用于有EGFR基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療。給藥方式為：每天一片，口服。

試驗(yàn)內(nèi)容：該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)隨機(jī)、大規(guī)模、開放標(biāo)記的3期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 3的結(jié)果。研究納入了345名Ⅲb/IV期患者，患者被2：1分為阿法替尼組和培美曲塞聯(lián)合順鉑化療組，研究旨在比較阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療效果。

給藥方案：阿法替尼劑量為40mg QD po, 培美曲塞聯(lián)合順鉑化療劑量為培美曲塞500 mg/m2 ，順鉑劑量為75 mg/m2 q21d 6周期。主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期PFS。

療效：結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿法替尼治療的患者PFS達(dá)到了一年（中位PFS為11.1個(gè)月），而接受培美曲塞/順鉑的患者為6.9個(gè)月。此外，有EGFR突變的NSCLC患者PFS為13.6個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一年，而對(duì)照組患者則為 6.9個(gè)月。

安全性：阿法替尼治療組中最常見的3級(jí)不良事件是腹瀉（95%）、皮疹（62%）和甲溝炎（57%）。

如果患者對(duì)一代藥物產(chǎn)生耐藥，研究者發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞可能產(chǎn)生一種新的耐藥突變，即T790M突變，突變頻率為50%-60%。此時(shí)，可以考慮使用用奧希替尼（Tagrisso，osimertinib）和Rociletinib進(jìn)行治療。

（5）奧希替尼（Tagrisso，osimertinib）

2015年11月，奧希替尼已通過FDA的加速批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)用于經(jīng)EGFR-TKI治療后，病情發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。奧希替尼在日本已經(jīng)獲批。

試驗(yàn)內(nèi)容：最新的3期臨床試驗(yàn)AURA3納入了419名接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后再次進(jìn)展后，伴有EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，患者被隨機(jī)分為含鉑雙化療組和奧希替尼治療組，旨在評(píng)價(jià)兩組患者的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR等。

給藥方案：奧希替尼80mg，每日一次。

效果：結(jié)果顯示，與含鉑雙化療方案相比，奧希替尼能顯著提高患者的PFS（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月）。在治療前存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，接受奧希替尼治療的腦轉(zhuǎn)移患者PFS與含鉑雙化療組相比也有顯著提高。

安全性：接受奧希替尼治療的患者只有6%有3級(jí)及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)，而接受含鉑雙藥化療的患者為34%。奧希替尼治療組的患者中，最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉。

（6）Rociletinib

Rociletinib是第三代EGFR抑制劑，2015年11月FDA要求Clovis（Rociletinib研發(fā)公司）對(duì)同年發(fā)表的初步研究結(jié)果療效再次進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)果顯示療效穩(wěn)定性欠佳。FDA抗癌藥專家委員會(huì)以12：1反對(duì)Rociletinib的上市申請(qǐng)，主要理由有三個(gè)：Rociletinib的療效低于此前說的53%，劑量提升缺乏研究支持，不良反應(yīng)嚴(yán)重。并要求Clovis必須完成關(guān)鍵的TIGER-3期研究之后才能再次提交rociletinib 的上市申請(qǐng)。目前還沒有再次提交的報(bào)道。 　　

如果患者又對(duì)奧希替尼耐藥，這可能又是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)又有了新的突變，即EGFR C797S突變，或者HER2或者c-MET擴(kuò)增等突變。如果C797S突變和T790M突變?cè)谕�一條染色體的話，目前沒有相對(duì)應(yīng)的靶向藥物；但如果C797S和T790M在不同的染色體上，就可以繼續(xù)用一代和三代靶向藥物聯(lián)合進(jìn)行治療。

ALK基因融合突變

ALK是間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）的簡(jiǎn)稱，ALK基因融合是非小細(xì)胞肺癌中的致癌驅(qū)動(dòng)突變。

融合情況：ALK基因融合常見的是20號(hào)外顯子與EML4發(fā)生融合，ALK基因融合的發(fā)生頻率為3%-7%，臨床上常見于不吸煙的年輕腺癌患者。

靶向藥物：有ALK基因融合的患者可以用克唑替尼進(jìn)行治療。

（1）克唑替尼（Crizotinib，商品名Xalkori）

克唑替尼是抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，具有ALK、ROS1和C-MET三個(gè)靶點(diǎn)。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

試驗(yàn)內(nèi)容：此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)多中心開放性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該研究納入了347例接受以鉑為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)進(jìn)展的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這些患者隨機(jī)分為克唑替尼治療組或化療組。

給藥方式：給藥方式為膠囊劑型，250 mg/次，2次/日，單獨(dú)或與食物同服。

療效：克唑替尼組PFS顯著高于化療組（7.7個(gè)月vs 3.0個(gè)月），前者風(fēng)險(xiǎn)下降了51%，客觀應(yīng)答率也顯著高于化療組（65% vs 20%）。中位應(yīng)答時(shí)間分別為7.4個(gè)月和5.6個(gè)月。兩組總生存率相似。

安全性：與克唑替尼治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)（≥25%）有惡心、腹瀉、嘔吐、視覺障礙、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高和疲乏。

對(duì)克唑替尼產(chǎn)生耐藥的患者可以考慮使用色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib和X-396進(jìn)行治療。

（2）色瑞替尼（ceritinib，商品名Zykadia）

色瑞替尼是一種口服、選擇性的ALK抑制劑，靶點(diǎn)包括：ALK, IGF-1R, InsR和ROS1，其中對(duì)ALK活性最好。2014年獲FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)�克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

試驗(yàn)內(nèi)容：該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)在163名經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)�克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

給藥方式：750mg 口服，1次/日，空腹服用（勿在餐后2小時(shí)內(nèi)服用）。

效果：結(jié)果顯示，54.6%的患者對(duì)色瑞替尼有響應(yīng)，平均響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月。2017年2月FDA又基于ASCEND-4的3期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)色瑞替尼優(yōu)先評(píng)審權(quán)，以審查色瑞替尼是否能成為ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療方案。

（3）艾樂替尼（Alecensa，商品名Alectinib）

艾樂替尼是一種靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制劑。2016年被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)克唑替尼治療后惡化或不對(duì)其耐受的晚期ALK陽(yáng)性的NSCLC患者。

療效：該批準(zhǔn)是基于兩個(gè)研究。一個(gè)研究是艾樂替尼一天用兩次藥，結(jié)果38%的患者肺腫瘤縮小，并且療效持續(xù)了平均7個(gè)半月。第二個(gè)研究中44%的患者腫瘤縮小了，并且持續(xù)了平均11個(gè)月左右。兩項(xiàng)研究中61%的患者腦部腫瘤縮小或消失，并且療效平均持續(xù)了9個(gè)月的時(shí)間。

 （4）Brigatinib

Brigatinib是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。基于一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)和關(guān)鍵性的2期ALTA2（NCT02094573）試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA授予Brigatinib優(yōu)先審批資格，用于治療對(duì)克唑替尼耐藥或者不耐受的轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性的NSCLC患者。

1/2期臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)內(nèi)容：1/2期臨床試驗(yàn)(NCT01449461)入組了79名晚期ALK重排的NSCLC患者

效果：結(jié)果顯示，大部分既往接受過克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的腫瘤都對(duì)Brigatinib有反應(yīng)，客觀緩解率為74%，中位PFS為13.2個(gè)月。而且，對(duì)克唑替尼耐藥的患者的腦轉(zhuǎn)移瘤總緩解率也達(dá)到了53%。

安全性：Brigatinib治療后48小時(shí)內(nèi)，有8%的患者出現(xiàn)了早發(fā)性肺部不良反應(yīng)。

ALTA2臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)內(nèi)容：克唑替尼治療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者隨機(jī)接受兩種不同方案的brigatinib治療，包括brigatinib 90mg，一天一次（A組）和brigatinib 90mg，一天一次，一周后再行brigatinib 180mg，一天一次治療（B組）。

療效：結(jié)果顯示，B組患者經(jīng)確認(rèn)的客觀應(yīng)答率為54%；中位PFS超過12.9個(gè)月。另外，在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的亞組患者中，經(jīng)確認(rèn)的應(yīng)答率為67%。

安全性：最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（≥常見的治）包括惡心（40%）、腹瀉（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、頭痛（27%）、疲勞（27%）。3級(jí)以上（≥以上（）不良反應(yīng)包括血肌酸激酶升高（9%）、高血壓（6%）、肺炎（5%）。

最近Nature發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，Brigatinib 如果和EGFR單抗聯(lián)合使用，能克服C797S這個(gè)突變導(dǎo)致的第三代靶向藥AZD9291的耐藥問題。我們將繼續(xù)關(guān)注進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

（5）X-396

X-396屬于第二代的ALK抑制劑，用于治療有ALK突變的肺癌患者，在I/II期研究中X-396顯示出了較好的療效和安全性，目前X-396的III期臨床研究正在展開，隨著更大規(guī)模臨床研究的開展，X-396將有望成為更具市場(chǎng)潛力的治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物。

（6）勞拉替尼

勞拉替尼是靶向ALK的第三代藥物，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

2016年6月， ASCO公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)：

試驗(yàn)內(nèi)容：入組的54例患者有41例為ALK陽(yáng)性的NSCLC患者，12例為ROS陽(yáng)性的NSCLC患者，其中39例NSCLC患者有腦轉(zhuǎn)移。

給藥方案：給藥方案為每日1次100mg。

療效：患者的總應(yīng)答率為46%，3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月，另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。

ROS1是 c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)的簡(jiǎn)稱，ROS1是細(xì)胞表面上眾多信號(hào)受體分子的重要一員。正常情況下，ROS1接收外部信息后活化，并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，指導(dǎo)細(xì)胞有序地生長(zhǎng)和增殖。由于某些原因，ROS1可能發(fā)生異常，長(zhǎng)期處于過度活躍狀態(tài)，持續(xù)傳遞生長(zhǎng)增殖的信號(hào)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增多，引起腫瘤發(fā)生。

突變情況：ROS1突變也是融合突變，在非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率為1-2%，肺腺癌中最多，目前鑒定出9種融合突變形式。

靶向藥物：有ROS1突變的患者可以用克唑替尼治療，或者嘗試用Entrectinib治療。

（1）克唑替尼

2016年3月，克唑替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，成為目前唯一同時(shí)獲得ALK和ROS1兩個(gè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥的靶向藥物。

該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究（PROFILE1001）結(jié)果，共入組了ROS1突變陽(yáng)性患者 50人，結(jié)果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個(gè)月。

2016年9月份，吳一龍教授在全國(guó)臨床腫瘤學(xué)（CSCO）大會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)針對(duì)東亞人群（中國(guó)、日本、韓國(guó)）的Ⅱ期臨床研究（OO-1201）結(jié)果，共入組了127名ROS1陽(yáng)性的NSCLC患者（中國(guó)患者74例）。結(jié)果顯示，在東亞人群中，克唑替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）高達(dá)69%，與PROFILE1001的研究結(jié)果高度一致。

（2）Entrectinib

Entrectinib為Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的強(qiáng)效抑制劑，適合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突變的實(shí)體瘤患者，并且可以通過血腦屏障。Entrectinib的治療劑量為600mg，每天口服1次，耐受性良好。

在Entrectinib的2個(gè)1期臨床試驗(yàn)：STARTRK-1和ALKA-372-001中，研究發(fā)現(xiàn)，13例ROS1重排NSCLC患者中有11例獲得緩解（85%），其中1例攜帶ROS1基因融合患者的療效持續(xù)時(shí)間為27個(gè)月。副作用包括疲勞/虛弱、味覺障礙、便秘、頭暈、感覺異常、腹瀉、肌肉痛和體重增加。目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)STARTRK-2，希望在大規(guī)模人群中驗(yàn)證早期試驗(yàn)效果。納入者包括有ROS1突變的NSCLC患者。

目前對(duì)克唑替尼來說，患者也會(huì)產(chǎn)生耐藥，這是因?yàn)镽OS1基因又出現(xiàn)了一些點(diǎn)突變，如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中G2101A、L2026M和G2032R細(xì)胞系可以用Foretinib進(jìn)行治療，L2026M、L1951R和G2032R細(xì)胞系可以用卡博替尼進(jìn)行治療，雖然這只是體外細(xì)胞系的研究，但是對(duì)患者來說以后還是有希望的。

2.尚未獲批適應(yīng)癥系列

肺癌還有很多突變基因，尚未證實(shí)其靶向藥物在一線用藥中的獲益，故在美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)NCCN指南中，僅作為一線治療進(jìn)展后考慮。

BRAF基因突變

BRAF基因編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等。BRAF突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制，引起腫瘤發(fā)生。

突變情況：BRAF在肺癌中的基因突變頻率為3-5%，尤其是吸煙的肺腺癌中較頻繁。肺腺癌中BRAF基因V600E占到了50%左右。

靶向藥物：有BRAF基因突變的肺癌患者可以用達(dá)拉非尼、維羅非尼藥物進(jìn)行治療。

（1）達(dá)拉非尼（Dabrafenib）

一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)（BRF113928）顯示，達(dá)拉菲尼治療 BRAF V600E 突變 NSCLC 患者的緩解率達(dá)到了40%。加入 MEK 抑制劑曲美替尼能將總緩解率增至63%。維羅非尼同樣具有治療活性。

（2）維羅非尼（Vemurafenib）

維羅非尼在NSCLC中的治療效果為：19名患者中有8名（42%）部分應(yīng)答，中位PFS為7.3個(gè)月，患者的1年存活率為66%。

HER2基因擴(kuò)增

突變情況：35%的肺癌患者有HER2擴(kuò)增，HER2擴(kuò)增頻率約為10%。而HER2突變?cè)诜切〖?xì)胞肺腺癌的頻率約為2%，主要是20號(hào)外顯子插入突變，該突變?cè)谂�性、非吸煙患者較為常見。

靶向藥物：阿法替尼、達(dá)克替尼、曲妥珠單抗、T-DM1。

（1）阿法替尼

阿法替尼是針對(duì)HER2家族的小分子酪氨酸酶抑制劑，靶點(diǎn)為EGFR、Her2和Her4，是二代不可逆的EGFR-TKI。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，阿法替尼對(duì)經(jīng)過一代EGRF-TKI治療過的晚期NSCLC患者的總生存獲益與安慰劑相當(dāng)。另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，三名僅有Her2突變的非小細(xì)胞肺癌對(duì)阿法替尼的響應(yīng)率在12%左右。

（2）達(dá)克替尼

一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)表明達(dá)克替尼（PF299804）對(duì)Her2突變的患者客觀響應(yīng)率在12%左右。

（3）曲妥珠單抗

曲妥珠單抗單藥治療對(duì)NSCLC患者沒有顯示療效，與化療結(jié)合的臨床結(jié)果也不盡相同。一項(xiàng)研究對(duì)比了單獨(dú)化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療 HER-2 陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而有小樣本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)（6名HER2強(qiáng)陽(yáng)性患者）在使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療時(shí)有83%的響應(yīng)率。該藥的常見副反應(yīng)包括：發(fā)熱、惡心、腹瀉、皮疹和頭疼，最主要是心臟毒性。

（4）TDM1

TDM1對(duì)于HER2陽(yáng)性肺癌患者的臨床試驗(yàn)（NCT02289833）正在進(jìn)行中，也期待有較好的成果呈現(xiàn)。

RET基因融合突變

突變情況：RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為1-2%，非吸煙的肺腺癌和鱗癌里都可能存在RET基因融合突變。

靶向藥物：舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、樂伐替尼和帕納替尼，其中大多數(shù)靶向藥物都處于臨床試驗(yàn)階段，比較確定的是凡德他尼和卡博替尼。

（1） 凡德他尼

試驗(yàn)內(nèi)容：一項(xiàng)標(biāo)簽開放、多中心2期試驗(yàn)（LURET）對(duì)凡德他尼治療既往治療過的RET重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估。有大約1536名患者參與該研究。主要研究終點(diǎn)是客觀療效。

給藥方案：患者連續(xù)口服凡德他尼300 mg每天一次。

效果：結(jié)果顯示，有19名RET陽(yáng)性患者入組該研究。在初步分析中符合條件的17例患者中，9例（53%）取得客觀療效。在所有凡德他尼治療的19名患者中，9名（47%）取得客觀療效。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月。

安全性：最常見的3或4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（11 名[58%]）、腹瀉（2名[11%]）、皮疹（3名[16%]）、皮膚干燥（1名[5%]）和QT間期延長(zhǎng)（2名[11%]）。

（2）卡博替尼

卡博替尼作為一種具有抗RET活性的多激酶抑制劑，據(jù)報(bào)道，在未經(jīng)選擇的肺癌患者中有10％的總體應(yīng)答率。

試驗(yàn)內(nèi)容：一項(xiàng)前瞻性2期臨床試驗(yàn)評(píng)估了卡博替尼在RET融合肺癌患者中的總體臨床反應(yīng)。研究共納入了26名RET重排的肺腺癌患者，并給予卡博替尼治療。

給藥方案：患者每天口服60mg卡博替尼。

效果：結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16名（62％）患者有KIF5B-RET融合。在25名RET基因轉(zhuǎn)位突變患者中，7名為部分應(yīng)答（總體緩解率28％），另外9例患者疾病穩(wěn)定，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總體生存時(shí)間OS 為9.9個(gè)月。

安全性：卡博替尼最常見的3級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)為脂肪酶升高（4名，15%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（2名，8％），天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高（2名，8％），血小板減少（2名，8％），低磷血癥（2名，8％）。

MET擴(kuò)增及突變

突變情況：MET是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子HGF的酪氨酸激酶受體。MET基因變異包括MET基因擴(kuò)增，14號(hào)外顯子跳躍突變，MET和EGFR雙突變。 MET基因擴(kuò)增在肺腺癌的發(fā)生頻率約為2-4%，在肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生頻率為1%。14號(hào)外顯子跳躍式突變?cè)诜蜗侔┑念l率為3-4%，在肺肉瘤樣癌中發(fā)生率則高達(dá)20%。MET和EGFR雙突變可見于EGFR抑制劑耐藥后約5-20%的非小細(xì)胞肺癌患者。

靶向藥物：C-MET如果擴(kuò)增倍數(shù)較高可以考慮卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等進(jìn)行治療。在一項(xiàng)早期研究中，使用克唑替尼治療12例存在MET基因擴(kuò)增患者，5例患者出現(xiàn)腫瘤緩解，還有5例患者疾病穩(wěn)定。

14號(hào)外顯子跳躍式突變的患者可以考慮克唑替尼或卡博替尼治療。有一項(xiàng)研究報(bào)道了卡博替尼治療17例MET外顯子跳躍突變的患者，5例患者確定出現(xiàn)緩解，5例患者有未確認(rèn)的部分緩解�？ú┨婺嵩�有個(gè)案報(bào)道治療患者出現(xiàn)5個(gè)月疾病穩(wěn)定的效果。

針對(duì)KRAS突變的靶向藥物

KRAS對(duì)人類癌癥影響很大，它好像分子開關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)；發(fā)生異常時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞自我毀滅。

突變情況：KRAS突變?cè)诜伟┗颊咧蟹浅３Ｒ姡?2號(hào)密碼子突變頻率超過90%，13號(hào)密碼子頻率小于10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長(zhǎng)期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率會(huì)更高。

靶向藥物：目前直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物還沒有出現(xiàn)，主要是針對(duì)KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)，現(xiàn)有的藥物包括司美替尼、MEK162、bemaciclib、曲美替尼、索拉菲尼和索坦。但是這些靶向藥物和化療聯(lián)合治療效果可能會(huì)更好。

（1）司美替尼

在一項(xiàng)隨機(jī) Ⅱ 期試驗(yàn)中，多西他賽中加入司美替尼可改善NSCLC患者的中位 OS（9.4個(gè)月 vs. 5.2個(gè)月）。

 2016年，司美替尼只要公司阿斯利康宣布該藥在NSCLC的一項(xiàng)3期臨床研究中失敗。該研究在510例KRAS突變陽(yáng)性（KRASm）局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展，評(píng)估了selumetinib聯(lián)合多西他賽化療用于二線治療的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+多西他賽相比，selumetinib聯(lián)合多西他賽未能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，司美替尼3.9個(gè)月VS 安慰劑組 2.9個(gè)月），未能達(dá)到研究的主要終點(diǎn)；于此同時(shí)，selumetinib也未能顯著延長(zhǎng)總生存期（OS，司美替尼組8.7個(gè)月VS 安慰劑組 7.9個(gè)月）。安全性方面，selumetinib相關(guān)不良事件與之前的研究中一致。

（2）曲美替尼

曲美替尼聯(lián)用培美曲塞或多西他賽顯示出有希望的活性。

試驗(yàn)內(nèi)容：一項(xiàng)2期的臨床試驗(yàn)中，研究將KRAS突變的NSCLC患者分兩組，一組接受曲美替尼（86例患者），一組接受多西他賽（43例）作為二線治療。

療效：兩個(gè)試驗(yàn)組試驗(yàn)觀察到的整體緩解率ORR為12%。與既往既往記錄的KRAS突變或野生型治療的患者相比，未見生存期優(yōu)勢(shì)。

另外有兩項(xiàng)曲美替尼聯(lián)合用藥方案中，一項(xiàng)是2期臨床試驗(yàn)，47例患者接受多西他賽加曲美替尼，患者緩解率大約30%，但是與KRAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。另外一項(xiàng)研究是42例患者接受培美曲塞聯(lián)合曲美替尼，緩解率12%，也是與KRAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。

針對(duì)PIK3CA突變的靶向藥物

PIK3CA的突變頻率不是很高，但是該基因發(fā)生激活突變，會(huì)導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路上調(diào)，一般使用mTOR抑制劑如依維莫司、雷帕霉素等進(jìn)行治療。目前處在臨床階段的靶向藥物有LY3023414（臨床II期），PQR309（臨床I期）。

針對(duì)NTRK1和NTRK2重排的靶向藥物

突變情況：NTRK1和NTRK2基因重排在非小細(xì)胞肺癌的頻率約為1-2%

靶向藥物：目前有一些NTRK抑制劑處于研發(fā)之中。這些藥物分別是Entrectinib（臨床II期）、LOXO-101（臨床II期）、卡博替尼（臨床II期）和DS-6501b（臨床I期）。

針對(duì)CDKN2A失活的靶向藥物

突變情況：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤通路靶向于超過70%突變或表觀遺傳學(xué)滅活的NSCLC，最常見的事件是CDKN2A表達(dá)（p16蛋白）缺失，通常由過度甲基化引起，導(dǎo)致CDK4/6活性下調(diào)和細(xì)胞周期進(jìn)展。

靶向藥物：帕博西尼

試驗(yàn)內(nèi)容：一個(gè)單組2期臨床試驗(yàn)對(duì)帕博西尼治療19名既往接受過治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效進(jìn)行了研究。試驗(yàn)中只有p16表達(dá)陰性的腫瘤患者符合要求。主要終點(diǎn)是反應(yīng)率。Simon's被采用的兩級(jí)設(shè)計(jì)需要兩個(gè)或更多反應(yīng)才能進(jìn)入第二階段。

給藥方案：帕博西尼在28天一個(gè)周期的第1天到第21天每天口服給藥125mg。次要終點(diǎn)是總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期等。

療效：在16例可評(píng)估的患者中，沒有患者出現(xiàn)腫瘤緩解。但是，有8例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者疾病達(dá)到穩(wěn)定，穩(wěn)定時(shí)間分別為16周、17周、20周、24周、35周、41周和42周。剩下的8例患者疾病在8周內(nèi)發(fā)生進(jìn)展。中位PFS是12.5周。疾病穩(wěn)定與組織學(xué)或EGFR突變狀態(tài)之間沒有關(guān)系。

安全性：1例患者經(jīng)歷了3到4級(jí)毒性反應(yīng)，伴有轉(zhuǎn)氨酶升高和橫紋肌溶解癥，這可能同時(shí)使用高濃度的（80mg）辛伐他汀引起的。3例患者有3到4級(jí)嗜中性白血球減少癥，1例患者有3級(jí)血小板減少癥。其他所有的毒性反應(yīng)都是1級(jí)到2級(jí)的。

突變情況：對(duì)一項(xiàng)包含178名肺鱗癌患者的研究表明，肺鱗癌患者有96%存在基因突變，包含F(xiàn)GFR擴(kuò)增，PI3K信號(hào)通路的基因突變、DDR2、EGFR、TP53、P16和HER2的突變等。肺鱗癌患者中FGFR擴(kuò)增的頻率為5-22%，DDR2突變的頻率為4%。

靶向藥物：目前的靶向藥物正在臨床試驗(yàn)中，還沒有確切的數(shù)據(jù)表明有較好獲益。

突變情況：小細(xì)胞肺癌里幾乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突變，基因重排有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)。1/4的患者在NOTCH基因家族中有失活突變。

靶向藥物：托泊替康

2017年FDA批準(zhǔn)GlaxoSmithKline生產(chǎn)的0．25和1mg劑量鹽酸托泊替康膠囊（topotecan HCl，商品名：Hycamtin）用于對(duì)一線化療產(chǎn)生應(yīng)答或部分應(yīng)答的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者，推薦給藥劑量為2.3mg／m2，一天一次，連續(xù)5天給藥，每21天重復(fù)1次。

該藥物的獲批是基于一項(xiàng)由141位患者參與的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在最佳支持療法中增加托泊替康膠囊可使患者的中位OS比未增加托泊替康組的患者顯著延長(zhǎng)（25.9周 vs 13.9周），這表明患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%。托泊替康最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)有惡心 (27%)、腹瀉(14%)、嘔吐(19%)、疲勞(11%)和脫發(fā)(10%)，3到4級(jí)不良反應(yīng)有中性白細(xì)胞減少(61%)、貧血(25%)和血小板減少(37%)。

肺癌的靶向治療為特定基因突變的患者帶來了臨床獲益，患者可以通過基因檢測(cè)來確定從靶向藥物中獲益的可能性，這也屬于個(gè)體化治療即精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的深入發(fā)展，還將會(huì)有更多靶向藥物出現(xiàn)，從而造福更多的肺癌患者。