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時(shí)間：2017-04-25 作者：海得康新特藥 肝細(xì)胞癌(HCC)是一種常見類型的原發(fā)性肝癌，在全球范圍內(nèi)，肝癌是全球第六大常見癌癥，是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大病因，每年新增80萬(wàn)例，死亡大約70萬(wàn)例。HCC約占所有癌癥病例的5.4%，是男性第五大常見癌癥，女性第八大常見癌癥。肝癌存在較大的區(qū)域差異性，是中國(guó)和撒哈拉以南非洲地區(qū)最常見的癌癥之一。原發(fā)性肝癌患者約占肝細(xì)胞癌的70%-90%。導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素很多包括酒精、慢性乙型肝炎或丙型肝炎、肥胖；糖尿病、鐵超載、黃曲霉素等，近年來非慢性病毒性肝炎導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌正呈上升趨勢(shì)。 我國(guó)是名符其實(shí)的肝癌大國(guó)。資料顯示，全世界50%以上的新發(fā)和死亡肝癌患者發(fā)生在中國(guó)。世衛(wèi)組織預(yù)計(jì)，如不采取緊急行動(dòng)提高治療的可及性，2015至2030年間中國(guó)將有約1000萬(wàn)人因肝硬化和肝癌死亡。2014年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告2014》指出，2012年中國(guó)新增肝癌病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球新增病例數(shù)和死亡病例數(shù)的一半以上。2012年我國(guó)新增肝癌病例394770例，占到了全球肝癌新增病例的50%。我國(guó)肝癌死亡病例也居高不下，死亡率僅次于肺癌。 在臨床上，肝移植是唯一的治愈性手段，術(shù)后5年生存期約60%，但由于供體有限，手術(shù)切除病灶以及經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE治療)是臨床治療的主要選擇，但仍面臨很多限制，例如切除術(shù)后復(fù)發(fā)或在確診時(shí)已為晚期并不適合進(jìn)行手術(shù)切除治療；單純TACE治療復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高、遠(yuǎn)期療效有限，因此，不適合進(jìn)行手術(shù)切除的HCC治療藥物仍是一個(gè)重大的未滿足醫(yī)療需求。 HCC病因復(fù)雜，其治療主要涉及靶點(diǎn)包括：細(xì)胞膜受體，如酪氨酸激酶受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；生長(zhǎng)因子，如Wnt/β-catenin，Ras /Raf /MEK /ERK和PI3K /Akt /mTOR；細(xì)胞周期調(diào)控蛋白如p53，p16/INK4，cyclin/CDK復(fù)合物或在侵襲性如EMT，TGFβ和參與DNA代謝的蛋白等。正因?yàn)镠CC致病因素復(fù)雜，臨床有效的不可切除HCC靶向治療藥物較少，多激酶抑制劑是唯一被FDA批準(zhǔn)的HCC治療藥物。 索拉非尼 索拉非尼(Nexavar/多吉美)由拜耳公司研發(fā)，是一種多激酶抑制劑，是目前唯一在美國(guó)、歐盟上市的晚期HCC靶向藥物。研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通過RAF/MEK /ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；同時(shí)通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 索拉非尼片的相對(duì)生物利用度為38%-49%，平均消除半衰期約為25-48小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4代謝，主要以原藥形式排除。 FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于不可切除的HCC治療主要基于SHARP和ORIENTAL臨床試驗(yàn)。SHARP中，基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的歐美人群，索拉非尼和安慰劑組的中位生存期分別為10.7月和7.9月，疾病控制率分別為43%和33%，中位影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間分別為5.5月和2.8月，總生存期延長(zhǎng)44%，疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)73%；ORIENTAL試驗(yàn)在亞太地區(qū)開展，以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者為研究對(duì)象，索拉非尼和安慰劑組的中位生存期分別為6.5月和4.2月，疾病控制率分別為35%和16%，中位影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間分別為2.8月和1.4月，總生存期延長(zhǎng)47%，至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74%。在針對(duì)中國(guó)亞組的START試驗(yàn)中，索拉非尼聯(lián)合TACE治療HCC取得可喜的進(jìn)展，其中位進(jìn)展時(shí)間10.6個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.3個(gè)月、中位生存期為16.5個(gè)月。索拉非尼組最常見的不良事件包括皮膚黏膜毒性、腹瀉、血壓升高等。 2016年前三個(gè)季度索拉非尼的銷售額分別是2.13億、2.21億以及2.12億(歐元)，較2015年度下降2.26%，美國(guó)市場(chǎng)的需求減少是索拉非尼銷量下滑的主要因素。 自2007年被批準(zhǔn)用于HCC治療以來，索拉非尼獨(dú)享該市場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)10年之久，期間Tivantinib、Dovitinib、Orantinib、Sunitinib等均沒能在與索拉非尼的較量中勝出，晚期肝癌系統(tǒng)治療的探索道路仍然崎嶇艱難。 瑞戈非尼 瑞戈非尼(Regorafenib，Stivarga)由拜耳公司開發(fā)，為多激酶抑制劑，可抑制網(wǎng)織紅細(xì)胞、VEGFR1-3、KIT、PDGFR、FGFR、TIE2、DDR2、Trk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Abl的活性。目前批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性直腸癌和局部晚期無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性腸胃道間質(zhì)瘤的治療。在HCC治療方面，2017年初公布的一項(xiàng)名為RESORCE的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，573名索拉非尼耐受的不可切除性肝細(xì)胞癌患者在接受了3周、每天160mg瑞戈非尼的治療，作為其主要臨床終點(diǎn)的總存活率為0.63，總生存期為10.6個(gè)月，安慰劑的病人生存期僅為7.8個(gè)月；次要終點(diǎn)方面瑞戈非尼顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期至3.1月(安慰劑組為1.5月)和腫瘤進(jìn)展時(shí)間為3.2月(安慰劑組為1.5月)，客觀緩解率為11%(安慰劑組4%)。瑞戈非尼最常見的不良事件包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力和腹瀉。該結(jié)果對(duì)于HCC的二線治療可謂一個(gè)巨大的突破，在此之前布立尼布(Brivanib)、依維莫司(Everolimus)、Ramucirumab、精氨酸降解酶在索拉非尼耐受的HCC二線治療方面均遭遇了失敗。目前FDA授予瑞戈非尼HCC二線治療藥物的優(yōu)先審核狀態(tài)。 樂伐替尼口服給藥，血漿濃度峰值時(shí)間1-4小時(shí)，半衰期19-46.5小時(shí)，平均相對(duì)生物利用度為64%-78%。血漿蛋白結(jié)合率為98-99%，主要由CYP 3A4代謝。 2016年前三個(gè)季度，樂伐替尼的銷售額分別是40.4億、90.6億以及150.1億(日元)，較2015全年度上漲153%，美國(guó)市場(chǎng)的暢銷是其業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要因素。 阿西替尼 阿西替尼(Axitinib/Inlyta/英利達(dá))，由輝瑞公司開發(fā)的受體酪氨酸激酶抑制劑，具有VEGF和FGFR抑制活性，適用于一種既往全身治療失敗后晚期腎細(xì)胞癌的治療。輝瑞公司針對(duì)HCC治療開展了2項(xiàng)II臨床試驗(yàn)。其一是阿西替尼與TACE的聯(lián)合治療HCC的無(wú)對(duì)照試驗(yàn)，招募了50名病人，結(jié)果顯示：中位生存期為15.9個(gè)月(索拉非尼l聯(lián)合TACE為16.5個(gè)月)，疾病控制率為88.4%；另一項(xiàng)針對(duì)HCC二線治療開展，以疾病無(wú)進(jìn)展為主要終點(diǎn)，腫瘤進(jìn)展所需時(shí)間為次要終點(diǎn)，該試驗(yàn)已于2016年12結(jié)束但還沒有公布結(jié)果。同上面的幾個(gè)藥物相比，阿西替尼在HCC治療方面缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。根據(jù)輝瑞公司年報(bào)，阿西替尼2016年度銷售額為4.01億美元，下降約7%。 多納非尼 多納非尼(Donafenib)，蘇州澤璟生物開發(fā)的索拉非尼氘帶物，為多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤新生血管形成、抑制腫瘤增殖、調(diào)節(jié)腫瘤血管微環(huán)境等，具有相似的作用機(jī)制。目前已在中國(guó)開展III期臨床研究。 MB07133 西安新通藥物研發(fā)的MB07133，為阿糖胞苷的肝靶向前藥。服用MB07133的患者中位生存期為9.7個(gè)月，其中30%患者達(dá)到14.9個(gè)月。該化合物目前已完成I/II期臨床研究。 瑞戈非尼，單次給藥160mg，平均血漿水平峰濃度(Cmax)為2.5μg/ml，平均達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)，平均AUC為70.4(μg·h)/ml，平均相對(duì)生物利用度為69%-83%。血漿蛋白結(jié)合率為99.5%，主要由CYP 3A4和GUT 1A9代謝。 2016年前三個(gè)季度，瑞戈非尼的銷售額分別是0.67億、0.67億以及0.64億(歐元)，較2015年度下降16.1%。 樂伐替尼 樂伐替尼(Lenvima/Kisplyx)，由衛(wèi)材公司開發(fā)的受體酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGF1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET。目前被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或進(jìn)展性及放射性碘難治愈的分化型甲狀腺癌、晚期腎癌。 2017年初衛(wèi)材公司宣布，在一項(xiàng)以索拉非尼為對(duì)照的“頭碰頭”試驗(yàn)中，樂伐替尼達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)。研究中，954例患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受樂伐替尼(12mg或8mg，每日一次，n=478)或索拉非尼(400mg，每日2次，n=476)治療，直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性。該研究的主要終點(diǎn)是總生存期，目的是證明非劣效性；次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間、客觀緩解率、患者生活質(zhì)量及血漿PK參數(shù)及安全性。數(shù)據(jù)顯示，與索拉非尼相比，樂伐替尼在總生存期方面達(dá)到了非劣效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。此外，與索拉非尼相比，樂伐替尼在無(wú)進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間、客觀緩解率均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善。樂伐替尼治療組最常見的不良事件包括高血壓、腹瀉、食欲下降、體重減輕、疲勞。在日本和韓國(guó)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，樂伐替尼治療后超過3/4(36/46例)的患者腫瘤縮小，且平均進(jìn)展時(shí)間為7.5個(gè)月，總生存期為18.3個(gè)月(索拉非尼II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，中位總生存期為9.2個(gè)月)。衛(wèi)材已計(jì)劃向日本、美國(guó)、歐洲、中國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交樂伐替尼一線治療晚期不可切除性肝細(xì)胞癌的監(jiān)管申請(qǐng)文件，有望打破索拉非尼在HCC市場(chǎng)中的壟斷地位。 |
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