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時(shí)間：2017-04-25 作者：海得康 人們首次認(rèn)識(shí)到丙肝這種疾病是在上世紀(jì)七十年代，這是一種經(jīng)血液傳播的非甲非乙型肝炎病毒，是引起輸血后肝炎的主要病因之一。1989年，人們首次鑒定到了丙肝病毒（HCV）。這種病毒善于躲避患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)，能夠建立長達(dá)數(shù)十年的感染。這種持續(xù)性的感染會(huì)損傷肝臟，甚至引發(fā)肝癌。絕大多數(shù)感染者起初并不表現(xiàn)出癥狀，直到病毒引起嚴(yán)重的肝臟損傷。 最近一則FDA新聞顯示吉利德公司的又一款丙肝新藥Epclusa已通過FDA批準(zhǔn)上市，從文中可以看出Epclusa這款藥又將是吉利德的一款不亞于吉二代的丙肝神藥。通過FDA發(fā)布的新聞我們來看看Epclusa這個(gè)號(hào)稱吉三代的新一代丙肝神藥到底會(huì)有哪些優(yōu)勢： （1） 通殺丙肝所有基因型！Epclusa比之前吉二代牛B之處在于它通過丙肝所有六個(gè)基因型，也就是不管患者是丙肝什么基因型都可以服用Epclusa，所以丙肝患者以后可以不用再去做分型了； （2） Epclusa對于肝硬化患者有效率也很高，FDA批準(zhǔn)Epclusa與利巴韋林聯(lián)合使用治療丙肝肝硬化患者，臨床統(tǒng)計(jì)顯示肝硬化患者接受Epclusa與利巴韋林聯(lián)合治療仍有94%的治愈率(SVR12)； （3） 治愈率相當(dāng)高，Epclusa或Epclusa與利巴韋林聯(lián)合治療的治愈率高達(dá)95%-99%，肝硬化患者仍高達(dá)94%； （4） 徹底告別干擾素。在目前吉二代Harvoni時(shí)代，從美國丙肝用藥指南可以看到仍有部分丙肝基因型患者被建議使用干擾素，但Epclusa并未推薦其與干擾素聯(lián)合使用。 Epclusa與吉二代Harvoni一樣也是一款復(fù)方藥，Epclusa是索非布韋400mg與另一款叫Velpatasvir的新藥100mg的復(fù)方制劑，目前市場主流的吉二代是由索非布韋與雷迪帕韋的復(fù)方制劑。 關(guān)于Sofosbuvir的合成 對索非布韋進(jìn)行逆合成分析，得到的結(jié)果如下： 逆合成分析結(jié)果顯示，索非布韋可由化合物1（2’-脫氧-2’-氟-2’-C-甲基-尿苷）,化合物2（L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽），化合物3（二氯磷酸苯酯）共三個(gè)片段對接而成，片段1含有多個(gè)手性碳，合成較為繁瑣，合成方式多樣；化合物2,3結(jié)構(gòu)簡單，合成方式單一，在此，僅介紹片段1的合成路線。 片段1合成路線一
Axt等[1]以2-溴丙酸乙酯和D-甘露醇為原料，先合成化合物4，然后依次經(jīng)過對接，雙羥基保護(hù)，氟代，合環(huán)，還原等得到化合物11，氟代后N4-苯甲酸酰胞嘧啶偶聯(lián)后得到產(chǎn)物核苷，最后脫保護(hù)即可得到化合物1。 該路線先以匯聚式的方法合成化合物4，然后再進(jìn)行多步反應(yīng)得到化合物1，合成步驟繁多，但反應(yīng)過程中涉及的試劑與化合物都很常見，廉價(jià)易得，適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。 片段1合成路線二 Clark等[2]以胞苷為起始原料，先采用苯甲酸酐對氨基進(jìn)行保護(hù)，然后采用TIPDS-Cl對3’和5’上的羥基進(jìn)行保護(hù)，經(jīng)過氧化，還原，脫保護(hù)，氟代等多步反應(yīng)得到片段1。 該路線合成步驟少，但反應(yīng)使用的雙羥基保護(hù)劑TIPDS-Cl較為昂貴，同時(shí)在甲基化的反應(yīng)中，得到的產(chǎn)物必須經(jīng)過柱層析分離，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 本人設(shè)計(jì)的片段1的合成路線（希望能提出修改意見） 逆合成分析如下：
片段1可由分子內(nèi)保護(hù)的化合物4在HF酸性水解后得到，而化合物4是一個(gè)三環(huán)化合物，較片段1容易得到。經(jīng)過鍵的斷裂，可知，化合物4可由簡單化合物5和氰化胺以及丙炔酮反應(yīng)制得。 關(guān)于Velpatasvir的合成 Velpatasvir的合成路線，沒有中文文獻(xiàn)進(jìn)行整理，小編從吉利德公司的原研化合物專利中，整理得到一條完整的合成路線，希望對大家有所幫助，轉(zhuǎn)載必須征得本人同意。 |
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