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時間：2017-04-25 作者：海得康新特藥 【編者按】2017年4月22日，第三季肺癌多學科頭腦風暴來到成都，四川大學華西醫院盧鈾教授擔任會議主席。本次會議由中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會、《醫悅匯》及貝達藥業共同舉辦，國內多位知名一線肺癌臨床專家匯聚蓉城，一問一答話肺癌。《醫悅匯》記者全程參與報道。 學術議題（一） 埃克替尼一線CONVINCE研究給臨床實踐有什么意義 黃媚娟教授：埃克替尼最新臨床研究CONVINCE 研究 四川大學華西醫院黃媚娟教授在報告中指出，肺癌的治療已經進入個體化治療時代，EGFR-TKI是敏感突變NSCLC患者的標準一線治療，PFS 在8.4~13.1個月。CONVINCE研究共有18個研究中心參與，296患者符合條件隨機入組，148 例進入埃克替尼組，148 例進入化療組（培美曲塞+順鉑方案，4周期后培美曲塞同藥維持治療），并將PFS作為主要研究終點。 結果發布于2016年ASCO年會，研究顯示，CONVINCE研究與既往9個TKIs研究相比，對照組設計更加科學合理。首次證實埃克替尼治療EGFR突變患者優于4個周期后培美曲塞單藥維持治療（9.9m vs 7.3m；HR 0.67，P＝0.008）。安全性對比顯示，埃克替尼組顯著低于化療組，P＜0.001,常見的不良反應為1、2度皮疹、腹瀉等。 此外，CONVINCE研究是同類型10項研究中入組中國病例數最大的研究，與IPASS，OPTIMAL一樣是中國專家對世界的又一重大貢獻。可以說，CONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一線治療EGFR突變的地位不可動搖。 姚文秀教授：針對EGFR敏感突變的NSCLC，是否推薦TKI治療？一代TKI如何選擇？ 貴州省人民醫院張慶斌教授：作為胸外科醫生，對于女性腺癌及EGFR陽性的患者，只要是EGFR陽性患者，均會積極推薦患者進行TKI治療。國產TKI相比進口藥療效無差異，安全性更好，且國內患者能享受很多優惠政策，基于經濟學考慮，我更推薦國產一代TKI。 安徽省胸科醫院汪睿教授：對于EGFR陽性晚期NSCLC患者，一線治療給予TKI已經是標準。EGFR-TKI自上市以來，從一代、二代到三代，目前一代TKI仍是主導。臨床中三種一代TKI都有使用，相比而言埃克替尼療效不輸于進口TKI，副反應方面相比更少，臨床中應用哪一種一代TKI主要基于患者的意愿，患者無特殊要求時，基于安全性和經濟性，盡可能考慮推薦埃克替尼。 湖南省中醫研究院附屬醫院袁曉清教授：對于肺腺癌、EGFR陽性腦轉移患者，給予放療。此外TKI治療也會考慮，一般也是和剛剛兩位教授的考慮一樣，盡可能推薦埃克替尼，因其皮疹、腹瀉等不良反應相對會更低。 學術議題（二） EGFR突變肺癌腦轉移患者在臨床中如何選擇治療方案？ 王躍珍教授：EGFR突變NSCLC腦轉移的治療探討 浙江省腫瘤醫院胸部放療科王躍珍教授在報告中指出，腦轉移是NSCLC常見的轉移部位，也是患者致死的主要原因之一，EGFR敏感突變腺癌患者更易發生腦轉移。數據顯示，EGFR突變與野生型患者的腦轉移發生率分別39.2% vs 28.2% (p=0.038)，EGFR突變患者腦膜轉移的發生率明顯高于野生型患者（9.4% vs 1.7%，P<0.001)。 EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉移療效肯定 日本進行的一項前瞻性II期臨床研究顯示，吉非替尼單藥對于EGFR突變伴腦轉移患者ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延遲1.5年的至放療時間,其療效較化療滿意。2016年NCCN指南認為，在有驅動基因的腦轉移患者，如果患者無神經系統相關癥狀，有理由在放療前考慮相應的靶向藥物治療。BRAIN是一項埃克替尼對比WBI±化療在EGFR突變的晚期NSCLC伴腦轉移的一項Ⅲ期臨床研究，對比WBI±化療，埃克替尼改善了EGFR 突變的NSCLC 伴隨腦轉移患者的iPFS & PFS ，ORR＆DCR。結論認為埃克替尼應該作為EGFR突變的晚期NSCLC伴隨腦轉移的一線治療。 推遲放療在EGFR突變腦轉移患者對生存有影響 發表在Department of Radiation Oncology雜志上的一項研究評估了推遲放療在EGFR突變腦轉移患者對生存的影響。研究顯示，用一線EGFR-TKI，推遲SRS或者WBRT治療，可能損害EGFR突變腦轉移患者的OS，亟需前瞻性、隨機、多中心研究來比較一線TKI+RT與一線EKI+挽救RT。JCO雜志的一項研究多中心分析證實初始使用EGFR-TKI，延遲放療，可能降低了EGFR突變的NSCLC腦轉移患者OS。初始SRS+EGFR-TKI治療獲得了較長的OS，也允許患者避免了因WBRT引起的潛在神經認知障礙。亟需開展一項在顱內進展的患者中前瞻性的、隨機、多中心研究比較初始SRS+EGFR-TKI和EGFR-TKI+SRS臨床試驗。因此，推遲放療在EGFR突變腦轉移患者對生存有影響,是否需要盡早放療（up-front），介入最佳時機還需前瞻性研究。 放療聯合TKIs療效 在有驅動基因的腦轉移患者，局部放療聯合靶向治療作為2A類證據推薦。至于如何聯合SRS、WBRT、靶向治療，由MDT討論決定。放療聯合EGFR-TKIs治療肺癌EGFR+腦轉移在生存上的作用有待進一步確定。 王永生教授：對于NSCLC腦轉移患者，給予放療時，該如何選擇治療方案？ 廈門中山醫院陸海杰教授：我們采用一些現代放療的技術，包括SRS、SRT，立體定向治療等，可以增加腦轉移腫瘤局部控制率的情況下，減少腦組織的損害。目前對出現腦轉移病灶的病人，在放療技術方面首選SRS，或立體定向放療技術。此外， 2017年《中國肺癌腦轉移診治專家共識》明確提出，全腦放療只能延長半年到一年的轉移出現的時間，因此對EGFR陽性患者，可以盡量推遲全腦放療的時間。
王永生教授：對于出現疾病進展的患者，放療的時間如何判定？ 四川大學華西醫院周麟教授：關于早放療還是晚放療，剛剛王躍珍教授的報告中，分享了耶魯大學和周教授開展的2項類似臨床研究，二者得出了相反的結論。就我看來，之所以出現這一差異是兩項研究的入組人群特點不同，前者以顱內病灶轉移患者為主，后者以顱外病灶患者為主。我認為前者的研究結論有一定的借鑒價值，至少說明顱內病灶比較多的患者，早放療更有優勢。如果不是這種情況時，早放療和晚放療哪一個更好還沒有定論。
王永生教授：對于放療所伴隨的副反應，該如何與患者溝通？該怎么選擇放療策略？ 四川大學華西醫院周曉娟教授：給予放療最大的顧慮是認知功能損害。對于病灶較少，或較小時，更傾向支持立體定向放療。此外，是否可以通過現有的技術，包括跳墻技術等把海馬保護起來，對于預防神經功能損害有一定幫助，但如果把海馬2-3mm正常邊界保護起來，可能會存在局部欠量，需要和患者進行充分溝通。 學術議題（三） TKI耐藥后臨床處理及應對策略 葉峰教授：EGFRm+晚期NSCLC的耐藥機制和治療策略
廈門大學附屬第一醫院葉峰教授在報告中指出，肺癌精準醫學是精確診斷與靶向治療的結合。 初治晚期NSCLC診斷檢測 對晚期NSCLC分子檢測的推薦，2017年NCCN指南認為，腺癌、大細胞癌和組織學類型不明確型NSCLC，應進行EGFR突變、ALK、ROS1和PD-L1檢測。 晚期EGFRm+NSCLC治療策略 對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治療是目前的標準治療方案，同時，大家仍在探索各種聯合治療的可能。部分研究顯示， 對于EGFR基因突變陽性患者，TKI與化療交替或聯合使用可能帶來生存獲益。因此對于化療期間檢測出EGFR突變陽性的患者，可在現有化療的基礎上加TKI治療。對于EGFR基因突變陽性患者，以TKI為基礎加上抗血管生成治療可能帶來PFS獲益。 靶向治療獲得性耐藥后的處理 在一代TKI耐藥患者中，約60%出現T790M突變，20%為HER2、BRAF、MET等旁路開放。對于出現耐藥的患者，組織或液體再活檢進行分子檢測，根據分子耐藥機制制定治療方案，無法進行分子耐藥檢測或檢測結果陰性的患者，可結合臨床表現制定治療方案。 對于不同類型的EGFR-TKI獲得性耐藥，臨床上有不同的處理方式；目前對于僅有影像學判斷PD的患者(無臨床癥狀判斷PD)，建議繼續應用EGFR-TKI治療，這部分患者仍能從TKI治療中獲益。對于EGFR-TKI獲得性耐藥，從分子發病機制的角度考慮，目前針對T790M耐藥的第三代EGFR-TKI藥物有AZD9291, CO-1686及HM 61713，從療效和安全性方面綜合來看， AZD9291最具前景。三代TKI出現新的耐藥C797S \L798I。針對C-Met耐藥以及其它耐藥基因對應的化合物也有不少研究正在進行中，期待這些研究能為臨床治療指出方向！ 議題討論（三） 謝可教授：TKI耐藥后出現疾病進展有2種情況：一是出現新病灶，二是原發灶出現進展，如何處理？ 四川大學華西醫院任莉教授：如果是緩慢進展，推薦繼續使用TKI，必要時考慮埃克替尼加量治療。如果是快速進展，建議進一步檢測，是否有機會使用AZD9291。
謝可教授：進展后再次活檢時，選取原發病灶還是新發病灶？不能獲取時，怎么辦？ 廣西醫科大學附屬第一醫院覃壽明教授：TKI治療出現進展后肯定要考慮耐藥問題，大約有以下幾種：①T790M耐藥；②旁路激活；③組織表型；④其他突變。在這里有兩點需要注意：一，轉移灶可能跟原發灶在80%以上可能存在一致性或重復率。二，無法取得組織時，可以考慮液體活檢。
謝可教授：再次活檢顯示沒有T790M突變時，該如何應對？新發病灶是野生型時，下一步該怎么處理？ 安徽省六安市人民醫院趙祥玲教授：從理論上說T790M突變患者，建議給予第三代TKI 治療。二次活檢沒有T790M突變的下一步治療目前還沒有更好的循證依據，有的醫生建議選擇免疫治療。此外，還可以建議嘗試AZD9291治療，因為在臨床中曾遇見一代TKI耐藥患者在二次檢測前盲吃AZD9291，并取得不錯的療效。而對于寡轉移，我的意見是局部治療。 學術議題（四） 李娟教授：二代測序技術在NSCLC臨床中的應用 四川省腫瘤醫院腫瘤內科中心李娟教授在報告中指出，精準分子分型是精準治療中首要環節，是患者生存獲益的前提！精準醫療時代下NSCLC的診療也面臨著三大困境：①無法獲得足夠標本：多數患者確診靠穿刺組織病理檢查，組織量有限，無法進行基因檢測。②腫瘤異質性：腫瘤內部存在異質性，單次活檢不能了解腫瘤全貌。③無法動態監測：組織活檢為有創操作，重復活檢困難、無法動態監測。 NSCLC精準診斷的困境NGS的循證依據 目前常規診斷方法不能一次檢測到所有變異形式，也不能同時檢測多基因。相比而言二代測序/高通量測序/NGS方法可以一次檢測全面的基因變異形式，也可以一次檢測多基因，更好的滿足臨床檢測需求。基于此，近年來多部指南開始對于NGS方法進行了推薦，如NCCN指南認為，EGFR和ALK檢測可以并入多重/二代（NGS）測序分子檢測。 NGS檢測在NSCLC中的臨床價值 患者一線治療前 ①NGS檢測多個驅動基因，精準指導靶向用藥；②NGS可以檢測到基因的全面復雜的變異，指導預后及治療；③NGS檢測到其他伴隨基因變異，提示原發耐藥。 患者靶向治療進展后 NGS檢測到復雜的耐藥機制，精準指導后續用藥選擇。 液體活檢的臨床應用 現在研究最多的是血液檢測。在血液中，主要用兩類標志物：ctDNA和CTC，對于臨床來講，分別有不同的作用。對比而言，CTC的優勢在于與腫瘤的轉移和疾病進展直接相關，而且保留腫瘤細胞的特性，可以體外培養，研究腫瘤細胞的行為、進化，可以研究對于藥物的反應。其局限性在于有異質性，數量極少，需要極其靈敏的手段進行檢測，分離比較困難，是臨床應用的瓶頸。ctDNA的優勢在于比CTC數量多，容易檢測，可以通過測序來提示耐藥及耐藥的原因，并且可以克服異質性。缺點在于與正常細胞來源的DNA混在一起，無法專門分離，可能會造成假陰性和假陽性結果。此外，ctDNA因其操作的簡便性，靈敏度高等特點，在臨床中的應用更為成熟。2017年非小細胞肺癌NCCN.v2版中明確提到需要足夠的組織用于分子檢測，考慮再次活檢，但是如果取不到活檢組織，考慮液體活檢，檢測多基因可以考慮NGS方法。 NGS助力NSCLC的全程化管理 目前，NGS檢測可用于NSCLC臨床前高危人群的篩查，早期和局部晚期NSCLC的預后判斷、靶向治療的用藥選擇及復發監控。指導晚期NSCLC的用藥選擇，免疫治療的突變負荷及疾病監控。 |
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